針藥并用治療脊髓亞急性聯合變性臨床觀察及其機制研究

于博，劉悅，許潔，佟陽

(遼寧中醫藥大學附屬第二醫院，沈陽 110034)

脊髓亞急性聯合變性(subacute combined degeneration of spinal cord， SCD)是一種維生素B12代謝性疾病[1-3]，而維生素 B12參與骨髓紅細胞的合成及維護神經髓鞘的代謝與功能。當機體缺乏或者維生素B12的吸收、轉運等代謝過程出現紊亂，則其在體內的水平無法保證中樞和周圍神經系統發揮正常的神經功能而出現神經障礙、脊髓變性，嚴重者甚至導致精神癥狀。兒童時期缺乏維生素B12可導致患者情緒、表情、反應等方面發生障礙，最后導致貧血[4]。SCD患者根據病情的嚴重程度及病程可累及大腦皮質、視神經和周圍神經而出現痙攣性癱瘓、雙下肢深感覺缺失、感覺性共濟失調及周圍神經病變等癥狀。SCD好發于中老年人群，常亞急性發病[5-6]，目前西醫的治療以補充維生素 B12為主要手段[7-8]，根據患者的臨床表現及體征再予以對癥治療[9]。早期發病若能得到有效治療，大多數患者可獲得完全康復，若治療不及時或療效欠佳，可能留下神經功能障礙方面的后遺癥，增加治療的難度。目前西醫對SCD導致的神經功能障礙后遺癥治療尚無可靠方法。中醫針灸治療神經器質性病變具有悠久的歷史，歷經數千年被證實療效確切[10]。中藥以中醫系統理論為基礎，在改善機體各臟腑功能方面療效獨到[11-12]。臨床有中醫藥及針灸治療 SCD患者的個案報道，但涉及前瞻性研究的文獻較少。本方案采用針刺聯合中藥治療SCD，觀察其臨床療效及對患者肌電圖、維生素 B12及其關聯指標的影響，探討其可能的療效機制。現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

選擇2017年2月至2018年1月遼寧中醫藥大學附屬第二醫院收治的SCD患者86例作為研究對象，根據入組順序編號，采用隨機數字表法將其分為對照組和觀察組，每組43例。兩組患者一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)，詳見表 1。本研究經遼寧中醫藥大學附屬第二醫院倫理委員會審核批準[2017(倫)審第4號]。

表1 兩組一般資料比較(每組43例)

1.2 診斷標準

西醫診斷標準參考《疾病和有關健康問題的國際統計分類》[13]中所列診斷標準，即患者血清VB12水平降低，脊髓后索受累，對 VB12治療反應陽性者診斷為SCD。中醫診斷參照《中醫藥學名詞(2013)》[14]，辨證為脾胃虛弱證，表現為消瘦，面色萎黃無華，神疲乏力，共濟失調，食欲不振，食后脘腹脹滿，便溏，舌淡嫩，苔薄白，脈緩弱。

1.3 納入標準

①符合以上診斷標準者；②年齡 18～65歲，性別不限；③病史資料完整；④患者了解參加研究方案利弊，信任并接受針刺、中藥治療，簽署知情同意書。

1.4 排除標準

①妊娠或哺乳期婦女；②周圍神經疾病者；③脊髓病變者；④合并嚴重心、腦、肺、腎、血液系統、精神系統等嚴重原發性疾??；⑤其他代謝類疾病；⑥既往有暈針史者；⑦對本方案所用藥物過敏者；⑧入組前3個月未采用其他方法治療者；⑨經研究者評估，參加此次研究患者獲益與風險不確定者。

1.5 剔除、脫落標準

①因患者原因退出方案者；②依從性差，無法判斷療效是否與本次治療有關者；③治療期間出現嚴重不良事件或出現特殊生理變化者。

2 治療方法

2.1 對照組

予以常規西醫治療，口服甲鈷胺片(杭州康恩貝制藥有限公司生產，國藥準字H20060921)，每次0.5 mg，每日3次；維生素C(華中藥業股份有限公司生產，國藥準字H42020614)，每日50～100 mg，每日1次；維生素B(山東圣海保健品有限公司生產，國食健字G20110550)，每次 1片，每日 1次。肌肉注射維生素B12(江蘇四環生物制藥有限公司生產，國藥準字H32020611)，每日 0.025～0.1 mg，每日 1次。連續治療4周為1個療程。

2.2 觀察組

在對照組基礎上予以針刺及中藥治療。

2.2.1 針刺

取關元、足三里、神門、三陰交、華佗夾脊穴為主穴，印堂、四神聰、風池、翳風、曲池、合谷、陽陵泉、豐隆、上巨虛、太溪、太沖為配穴。患者取仰臥位，穴位常規消毒后，神門直刺0.5寸，關元直刺1寸，足三里直刺 1.5寸，采用提插捻轉補法；三陰交進針1.5寸，采用提插補法；印堂平刺0.5寸，四神聰沿皮刺0.5寸，行平補平瀉手法；風池、翳風垂直進針1.5寸，合谷、太沖直刺 1寸，均行捻轉瀉法；曲池直刺 1寸，行提插捻轉瀉法；陽陵泉、豐隆、上巨虛直刺1.5寸，太溪直刺0.3寸，行提插捻轉補法；留針30 min。上述穴位每日針刺1次，起針后患者取俯臥位，華佗夾脊穴常規消毒后，針尖向棘突方向針刺 1寸，行捻轉瀉法，留針5 min。

2.2.2 中藥

續斷、地龍、鹽杜仲、當歸各 10 g，酒萸肉、赤芍各15 g，柴胡12 g，槲寄生、生地黃、丹參、鉤藤、石斛、制遠志、炙甘草各9 g，木瓜6 g，郁金5 g。加水煎湯200 mL，每日1劑，早晚溫服。

連續治療4周為1個療程。

3 治療效果

3.1 觀察指標

兩組患者治療前后均行神經肌電圖檢測、血清維生素 B12(VB12)、甲基丙二酸(MMA)及同型半胱氨酸(Hcy)水平檢測，同時對神經系統損傷(步態，對溫、痛、振動、關節位置等感覺障礙，錐體束受累)評估。收集兩組患者治療期間不良反應。

3.1.1 神經肌電圖檢測

所有患者治療前后均由同一組神經科醫師行肌電圖(EMG)、神經傳導、誘發電位檢查，并判定患者肌電圖、神經傳導、誘發電位的異常情況。

3.1.2 血清VB12、MMA、Hcy檢測

治療前后分別采集空腹靜脈血，離心得上層清液，采用化學發光免疫法檢測血清 VB12，酶聯免疫化學發光法檢測血Hcy及MMA。試劑盒購自上海晶抗生物工程有限公司，所用酶標儀為美谷分子儀器(上海)有限公司提供的SpectraMax i3x多功能酶標儀，南京德鐵HBS-4008生產的自動洗板機和全自動微孔板洗板機。嚴格按照試劑盒及儀器設備操作說明書操作檢測。

3.1.3 神經系統損傷測評

由經過培訓的神經科醫師對兩組患者治療前后的步態、感覺障礙、錐體束受累情況進行測評[15]。步態根據嚴重程度分為正常、Romberg陽性征、步態不穩、需攙扶行走及臥床或輪椅分別賦分0、1、2、3、4分；感覺障礙評分，對患者痛溫覺、震動覺、關節位置覺進行測評，每項根據障礙嚴重程度分別賦分 0、1、2、3分，得分越高感覺障礙越嚴重；錐體束受累程度分為正常、Babinski陽性征、下肢輕癱、四肢輕癱，分別賦分0、1、2、3分?？偡肿畹蜑?分，最高為16分。分數越高代表神經損傷程度越重。

3.2 療效標準

參照《中醫病證診斷療效標準》[16]相關療效標準。

治愈:四肢活動正常，肌肉豐滿，實驗室各項指標正常，神經系統功能測試正常。

好轉:四肢痿弱癥狀明顯改善，實驗室檢查各項指標基本恢復，神經系統測試基本正常。

無效:不符合上述標準者。

總有效率=治愈率＋好轉率。

3.3 統計學方法

將本研究所得數據輸入 SPSS22.0軟件及Graphpad進行統計分析及作圖。符合正態分布的計量資料用均數±標準差表示，比較采用t檢驗；計數資料比較行卡方檢驗，等級計數資料比較行秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.4 治療結果

3.4.1 兩組治療前后神經電生理指標比較

兩組治療后運動神經及感覺神經電生理異常率均較治療前明顯下降(P＜0.05)，且觀察組異常率低于對照組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后神經電生理指標比較(每組43例) (例)

3.4.2 兩組治療前后血清VB12及其相關指標比較

兩組治療前血清 VB12及其相關指標比較差異無統計學意義(P＞0.05)。兩組治療后血清VB12均較治療前上升(P＜0.05)，且觀察組高于對照組(P＜0.05)；兩組治療后血清MMA、Hcy水平低于治療前(P＜0.05)，且觀察組低于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

3.4.3 兩組治療前后神經系統功能評分比較

兩組治療后步態、感覺障礙、錐體束受累評分均較治療前下降(P＜0.05)，且觀察組低于對照組(P＜0.05)。詳見表4。

表3 兩組治療前后血清VB12及其相關指標比較 (±s)

表3 兩組治療前后血清VB12及其相關指標比較 (±s)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05；與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 時間 VB12(ng/L) Hcy(μmol/L) MMA(mmol/L)對照組 43 治療前 224.37±97.34 31.28±5.71 0.21±0.04治療后 308.51±123.671) 14.34±2.361) 0.13±0.021)觀察組 43 治療前 229.82±95.57 31.41±5.74 0.22±0.05治療后 331.39±126.751)2) 10.93±2.081)2) 0.09±0.011)2)

表4 兩組治療前后神經系統功能評分比較 (±s,分)

表4 兩組治療前后神經系統功能評分比較 (±s,分)

注:與同組治療前比較1)P＜0.05；與對照組比較2)P＜0.05

組別 例數 時間 步態 感覺障礙 錐體束受累對照組 43 治療前 2.31±0.35 2.71±0.40 2.03±0.37治療后 1.49±0.211) 1.53±0.361) 1.46±0.311)觀察組 43 治療前 2.34±0.37 2.69±0.41 2.00±0.38治療后 0.97±0.101)2) 1.02±0.091)2) 0.96±0.111)2)

3.4.4 兩組臨床療效比較(表5)

表5 兩組臨床療效比較 (例)

觀察組總有效率為 88.4%，高于對照組的 76.7%，差異有統計學意義(P＜0.05)。詳見表5。

3.4.5 兩組藥物不良反應率比較

兩組治療期間藥物不良反應率比較差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表6。

表6 兩組藥物不良反應率比較 [例(%)]

4 討論

脊髓亞急性聯合變性在中老年人群中發病率高于其他年齡段。其病因復雜，目前均認為，生活工作方式、飲食結構、環境改變等與SCD發病有關[17-19]。SCD患者臨床表現呈多樣性，而特異性較差，該病早期診斷難度大，患者往往延誤治療，而致不可逆神經損傷，增加治療難度[20]。血清中維生素B12的缺乏或吸收或轉運障礙是SCD患者最主要的生理改變。SCD為含咕啉環的類咕啉的一類化合物。其在血細胞、DNA、RNA及神經髓鞘的新陳代謝及合成中扮演輔酶角色，一旦其代謝過程中的某一環節或多個環節出現問題，則會影響到上述生理過程而導致機體發生病理改變[21]。甲基丙二酸(MMA)和同型半胱氨酸(Hcy)參與了 VB12的合成及分解過程，可早期反應VB12的缺乏。體內VB12水平下降則血液中的MMA及Hcy會升高[22-23]。VB12代謝異常導致患者的神經髓鞘合成障礙，繼而傷及患者神經系統，神經電生理監測可反應SCD患者神經損傷的部位、類型及程度。神經電生理監測項目常包括肌電圖、運動及感覺神經傳導速度、誘發電位等內容。臨床眾多研究顯示，脊髓傳導速度能敏感反應早期電生理變化，是診斷觀察脊髓類病變的重要指標。SCD患者會出現運動神經傳導速度減慢、潛伏期延長、運動誘發電位有波幅降低、感覺神經傳導速度減慢、體感誘發電位波幅降低等電生理特點[24-25]。本方案將神經電生理、血清VB12及其密切相關的MMA、Hcy作為臨床觀察的重要指標。

近年來，隨著人們健康意識的提高，SCD的治療研究日漸深入，西醫在治療 SCD神經損傷方面療效穩定性欠佳[26]。中醫作為治療慢性疾病的有效措施，臨床很多醫師采用中醫中藥的手段對治療SCD進行了大量的研究[26-27]。中醫將SCD辨證為痿證，在證型方面以脾胃虛弱型為主。其病機為脾胃虛弱[28]。脾胃為“倉廩之官”，機體氣血津液的生化之源，五臟、筋脈濡養之根本，脾胃虛弱則氣血精液化生無力，五臟經脈失養而致肢體關節痿軟無力、肌肉消瘦、腹瀉、納差等一系列虛證表象。臨床治以補法為宜。中醫針灸是治療神經系統疾病的重要手段[29-30]。本方案選擇關元、足三里以達補氣健脾的功效，選擇神門安神，三陰交以健脾補血養筋，華佗夾脊穴促進肢體強健，再配以印堂、四神聰強化安神定志之功，風池、翳風、合谷、曲池達到止風定眩和通經止痛的功效，陽陵泉強筋通絡，豐隆、上巨虛、足三里通經理氣。在中藥組方上也從上述治則入手，選擇健脾要藥白術、通絡要藥地龍及強勁壯骨之續斷、鹽杜仲、槲寄生等，再配以活血化瘀止痛之赤芍、丹參、酒萸肉，生地滋陰防活血太過，理氣解郁之郁金、柴胡，安神益智之遠志，和胃益胃生津之石斛、木瓜，炙甘草調和諸藥。通過針藥并用調理脾胃、疏通筋脈，達強健脾胃、調和氣血、疏通經絡之功[31]。

本研究結果顯示，較之于西藥治療的患者，針藥并用在促進患者神經損傷修復、改善神經電生理指標，提升血清VB12及降低MMA、Hcy方面更具優勢，提升了SCD患者的臨床綜合治療效果，且并未增加患者的不良反應。說明針藥并用治療SCD患者更利于患者神經系統損傷恢復，提高臨床療效，可能與針藥并用更利于患者血清VB12、MMA、Hcy及腦脊液MBP恢復正常水平有關。