耳穴撳針治療對腹腔鏡子宮切除術后認知功能障礙的影響

焦妮妮 ，彭生 ，劉佩蓉 ，張瑜 ，劉春亮 ，劉莎莎 ，王晶

(1.徐州市中醫院，徐州 221009；2.上海中醫藥大學附屬第七人民醫院，上海 200137)

術后認知功能障礙(POCD)是一種手術后常見的中樞神經系統并發癥，指手術前本沒有精神障礙的患者，在術后出現一系列大腦功能紊亂的癥狀群[1]。POCD目前機制不清，臨床尚無確實有效的治療手段。前期研究主要集中在機制和預防，對治療的研究尚少見報道。中醫針刺在改善認知方面具有獨到優勢[2]，而針刺對POCD是否具有同樣好的治療效果，尚少見報道，因此本研究擬采用耳穴撳針持續刺激的方法進行了臨床觀察，現報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

所有病例收集自2018年6月至2019年5月徐州市中醫院婦產科，選取美國麻醉醫師學會(ASA)分級1～2級、在全身麻醉下行腹腔鏡子宮切除術后發生POCD的患者80例，采用隨機數字表法隨機分為治療組和對照組，每組40例。對照組患者年齡40～69歲，平均(49±11)歲；子宮肌瘤合并宮頸癌前病變患者21例，子宮肌瘤合并不典型增生8例，子宮內膜不典型增生8例，巨大子宮肌瘤患者 3例；手術時間 110～170 min，平均(140.5±25.4)min；麻醉時間 122～175 min，平均(152.6±27.3)min。治療組患者年齡39～66歲，平均(50±13)歲；子宮肌瘤合并宮頸癌前病變患者 19例，子宮肌瘤合并不典型增生11例，子宮內膜不典型增生7例，巨大子宮肌瘤患者3例；手術時間112～169 min，平均(139.4±26.1)min；麻醉時間 122～175 min，平均(151.4±26.8)min。所有患者均采用統一術后鎮痛方案。兩組患者術前一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05)。研究得到徐州市中醫院倫理委員會批準。

1.2 納入標準

①女性，年齡 40～65歲，行擇期腹腔鏡下子宮切除術患者，文化程度不限；②參照Laalou FZ等[3]方法，術前簡易智能狀態量表(MMSE)正常，術后MMSE＜27分；③麻醉方式為全麻，ASA 1～2級；④精神狀態良好，溝通無障礙并可以完成測試MMSE、自擬日常生活能力量表(ADL)、焦慮自評量表(SAS)，且術前MMSE、ADL、SAS評分均在正常范圍內；⑤患者自愿且家屬同意參加本試驗，并簽署知情同意書。

1.3 排除標準

①年齡＜40歲或＞65歲；②過敏體質，既往對膠布過敏者；③外耳皮膚不宜貼敷撳針者，如外耳有破損、濕疹、潰瘍、凍瘡等；④術前有精神病史者；⑤存在溝通障礙、認知障礙或既往腦功能受損者；⑥有長期服用鎮靜藥、三環類抗抑郁藥物(丙米嗪、氯米帕林、阿米替、多賽平等)或長期吸毒史者；⑦有惡性腫瘤病史或嚴重消耗性疾病；⑧既往有冠狀動脈旁路移植手術史；⑨正在參加其他臨床研究者。

1.4 脫落與剔除標準

①進行耳穴貼壓后出現過敏反應者；②發生嚴重不良反應或其他并發癥者；③在試驗過程中，患者由于各種原因不愿意繼續參加試驗，與患者溝通后仍拒絕繼續參加試驗者；④納入研究后發現不符合納入標準者；⑤麻醉方式由全麻改為其他麻醉方式者；⑥填寫資料不完善或錯誤而失訪者。

2 治療方法

2.1 治療組

參照李冬梅[4]方法。入組后當天即開始給予雙側耳穴心、腎、神門、交感、皮質下撳針(型號 0.2 mm×0.6 mm，日本清鈴株式會社)貼敷。囑每個穴位每天飯后按摩1次，每日3次，每次10 min，按壓力度以能耐受為度，如個別穴位感覺特別痛，可自主適當減少按摩時間和力度。每次治療 3 d休息 1 d，重復 3次，1個療程共11 d。

2.2 對照組

在治療組相同穴位貼敷外觀相同不含針體的假貼片。療程及按壓方法同治療組。

3 治療效果

3.1 觀察指標

分別在治療開始后的7 d、15 d、30 d 3個時間點進行以下指標評估。用 MMSE量表評估認知功能[5]，該量表包括時間定向力、地點定向力、即刻記憶、注意力及計算力、延遲記憶、語言、視空間7個方面的測試，為臨床最常用的認知評估量表。認知功能障礙肯定會導致生活質量的改變，因此進一步采用了 ADL(日常生活活動能力)量表[6]對患者日常照料自己的衣食住行，保持個人衛生清潔和進行獨立活動的基本生活能力進行了評估。SAS評分評估焦慮狀態[7]，生活質量的下降會導致患者焦慮，焦慮和認知息息相關，因此一并進行了評估。患者住院時，研究者上門采集，患者離院后，采用視頻對話調查。

外周血樣本分別在入組當天及開始治療后的7 d、15 d、30 d采集。S100β是反映腦損傷的常用指標，是研究 POCD常用的生化指標[8]。標本收集結束后采用酶聯免疫吸附試驗(Elisa法)試劑盒(上海譜振生物科技有限公司)測量S100β表達水平。

3.2 統計學方法

所有數據均采用 SPSS24.0統計學軟件包進行統計分析。符合正態分布的計量資料采用均數±標準差表示，比較采用獨立樣本t檢驗；非正態分布資料比較采用非參數檢驗。計數資料采用百分比(%)表示，比較采用卡方檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

3.3 治療結果

3.3.1 兩組不同時間MMSE評分比較

兩組治療前MMSE評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療7 d、15 d及30 d治療組評分較對照組顯著增加(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組不同時間MMSE評分比較 (±s,分)

表1 兩組不同時間MMSE評分比較 (±s,分)

注:與對照組比較1)P＜0.05

組別 例數 治療前 治療7 d 治療15 d 治療30 d對照組 40 23.10±3.39 24.60±3.47 26.00±2.87 27.78±2.03治療組 40 22.58±3.67 25.33±3.081) 27.40±2.251) 28.70±1.361)P值 - 0.449 0.016 0.011 0.042

3.3.2 兩組不同時間ADL量表Barthel指數比較

兩組治療7 d ADL量表Barthel指數組間比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療15 d及治療30 d治療組Barthel指數高于對照組(P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組不同時間ADL量表Barthel指數比較 (±s,分)

表2 兩組不同時間ADL量表Barthel指數比較 (±s,分)

注:與對照組比較1)P＜0.05

組別 例數 治療前 治療7 d 治療15 d 治療30 d對照組 40 28.65±5.55 56.93±9.82 76.98±10.26 92.25±4.68治療組 40 29.05±6.35 61.15±8.41 83.28±6.221) 95.08±2.831)P值 - 0.759 0.0715 0.0019 0.0018

3.3.3 兩組不同時間SAS評分比較

兩組治療前SAS評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；兩組治療 7 d SAS評分比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療15 d及治療30 d治療組SAS評分低于對照組(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組不同時間SAS評分比較 (±s,分)

表3 兩組不同時間SAS評分比較 (±s,分)

注:與對照組比較1)P＜0.05

組別 例數 治療前 治療7 d 治療15 d 治療30 d對照組 40 53.87±16.10 43.32±15.10 36.33±14.66 28.73±14.55治療組 40 53.20±17.13 37.73±14.25 29.60±12.181) 20.65±9.261)P值 - 0.8605 0.1022 0.0256 0.004

3.3.4 兩組不同時間血清S100β水平比較

兩組治療前血清 S100β水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)；治療組治療7 d、治療15 d血清S100β水平低于對照組(P＜0.05)；兩組治療30 d血清S100β水平比較差異無統計學意義(P＞0.05)。詳見表4。

表4 兩組不同時間血清S100β水平比較 (±s,ng/L)

表4 兩組不同時間血清S100β水平比較 (±s,ng/L)

注:與對照組比較1)P＜0.05

組別 例數 治療前 治療7 d 治療15 d 治療30 d對照組 40 1996±95 1167±128 778±67 656±47治療組 40 1993±90 1062±781) 695±1051) 633±58 P值 - 0.8961 0.0121 0.0289 0.1164

3.4 安全性評價

研究中，耳穴撳針基本無創、安全。納入研究對象時也已排除對貼敷材料過敏者，術前檢查均為常規排除性檢查，未見不良反應。兩組患者入組時相關檢查均未見明顯異常，研究過程中治療組和對照組均未發生嚴重不良反應，治療組個別患者耳穴刺激后出現局部輕微發熱、刺痛。無患者中途退出研究。

4 討論

研究表明有 37%的成年和 41%的老齡手術患者在出院時存在術后認知功能障礙，3個月后，依然有6%成年人和 13%老齡患者持續存在[1]。POCD長期以來沒有受到重視，近年來研究相對較多，但由于其機制不明，臨床尚無確實有效的防治辦法。針對發病原因，目前主要有中樞神經系統炎癥學說、神經遞質學說、淀粉樣毒性學說、血腦屏障(BBB)損傷學說、基因學說、自由基損傷學說等。相應的預防措施有減輕炎癥，如烏司他丁；減少有害神經遞質釋放，調節相關信號通路蛋白表達，及減少自由基釋放等[9]。近年的研究多集中在預防，而對臨床已經發生POCD患者如何進行治療，臨床研究相對較少，且觀察時間相對較短，大多只觀察1周。

有研究顯示，子宮切除女性由于對性別特征性器官丟失后性別的認同擔心等原因，術后 POCD相對高發[10]，因此選擇了此類病例作為研究樣本。認知水平影響著生活能力，因此進行了生活能力的評價。同樣有研究發現此類女性患者術后易出現抑郁癥狀[11]，因此對抑郁狀態進行了一并評價。針灸療法歷史悠久、源遠流長，對于神經功能的調節具有長期的臨床實踐。陳曉軍等[12]研究發現電針可以顯著改善中風后的認知功能下降。袁軍等[13]發現針刺可以顯著促進腦血管介入術后認知功能降低的早期恢復，結果顯示針刺可以通過一定途徑促進腦功能的恢復。周靜等[14]發現耳穴壓豆可以顯著減輕甲狀腺癌手術后認知功能降低。而壓豆的本質是進行耳穴刺激，因此撳針理論上也具有類似效果，撳針不但針體微小，相對無創，而且易于貼敷，每次貼敷可以維持使用 3 d，其間可以正常洗臉等，不影響生活，因此本研究采用撳針進行了觀察。選穴方面，采用了中西結合的方法，中醫方面，“認知功能障礙”在中醫學屬“癡呆”“譫妄”等范疇，病位在腦，涉及心、脾、腎，病機多屬腎精虧虛，痰濁阻止，腦神失養。而心藏神，主神志，為五臟六腑之大主。腎藏精，為封藏之本。故應選心穴、腎穴和神門穴。西醫方面，交感、皮質下穴有近似交感和副交感的作用，臨床常用于自主神經機能紊亂、神經衰弱等。以上6穴聯合使用，共奏調節臟腑陰陽、疏通經絡之功，可以調節自主神經功能紊亂、緩解神經衰弱、緊張情緒，減輕疼痛，激發機體固有調節功能，理論上用于改善術后認知功能。參考李冬梅[4]前期研究結果，采用了每側6個耳穴，共同撳針治療。

術后第1天，由受過培訓的麻醉醫師隨訪，以MMSE＜27分為標準篩查，對自愿參加研究患者采用隨機數字表法入組，入組當天即開始采用耳穴撳針進行治療。患者在院時床邊采集資料，患者離院后，在復診時采集資料，評估中樞神經系統受損水平，同時抽外周血檢測S100β水平。結果顯示，POCD患者認知評分術后7 d起，均快速恢復，但撳針治療組顯示出更快的恢復效果。評分在治療30天時兩組均有提高，且組間評分漸趨接近，可能的原因是MMSE評分相對簡單，且經過前幾次測試后累計的學習效應，導致滿分患者增加。因此在統計學分析的時候也采用了Z檢驗對評分的差值進行了統計分析。

患者術后自主生活是基本目標。因此，研究采用了經典的日常生活能力(ADL)評估量表進行了評分。腹腔鏡手術創傷相對較小，術后恢復迅速，入組時在 MMSE評分下降的同時，大多患者SAS評分＞50分，可被認為有輕度抑郁，開始治療后第7天，所有患者ADL評分迅速回升，但治療組患者較對照組速率更快，提示撳針治療可以顯著促進自主生活能力提升。術后焦慮是影響患者回歸社會的另一個重要因素，因此研究中一并進行了觀察，術后7 d差異不顯著，但是數據絕對值的變化已經顯示出降低趨勢，術后15 d開始顯示出治療組患者焦慮水平下降明顯。結果顯示，焦慮水平的下降和認知功能的上升并不同步，可能的原因是認知的下降是腦功能的損傷導致，術后失去創傷刺激后可以快速恢復，而焦慮伴有情緒反應，對治療效果及后期康復的擔心，均是一種刺激持續存在導致的，具體原因尚有待于進一步研究。

S100β是中樞神經特異蛋白，主要由星形膠質細胞產生，可以經血腦屏障釋放到血液中，通過檢測外周含量可以反映中樞神經系統受損傷水平。結果顯示，認知功能下降患者 S100β水平均有不同程度下降，隨著時間延長，術后均有顯著回升，但是治療組在 7 d和15 d回升較明顯，顯示耳穴撳針刺激有一定的治療作用。但是到30 d時，兩組間并無顯著差異，而同期認知功能得到顯著改善，提示外周血 S100β水平和近期認知功能相關性較好，和遠期認知相關性尚待進一步觀察[15]。可能的原因包括遠期血腦屏障自身的修復，及患者本身的精神狀態等，有研究[16]顯示精神創傷也是導致認知功能下降的重要原因之一。

綜上所述，在本研究條件下耳穴撳針治療可以顯著促進 POCD患者認知水平的恢復，減輕抑郁狀態，進而提高自身生活能力。S100β水平的調節參與認知功能的恢復。