本刊專訪華熙生物首席科學家

顧玉雪

郭學平與玻尿酸發酵法：

一場行業風暴

在今天，玻尿酸已經走進了人們的日常生活，尤其在醫美護膚領域，更是目前公認為具保濕效果的天然保養圣品。

但很少有人知道，這種在人體中僅有15克的物質是如何生產出來的？

玻尿酸，又名透明質酸，作為水的介質，幫助水分留在人體發揮作用。同時，它作為主要的潤滑劑和保濕劑，廣泛分布在眼球、關節、皮膚、臍帶等人體器官內，其中嬰兒臍帶血中含量最高。

1934年，科學家Karl Meyer首次自牛眼玻璃體內提取分離得到玻尿酸。此后多年間，研究人員一直從牛眼和雞冠中提取。

1990年，在山東省生物藥物研究院一間簡陋的實驗室里，郭學平眼前的液體發生了變化，不同于此前的液體狀，而是沉淀成白色固體。

他意識到，經過無數次微生物與營養元素的組合，無數次失敗，微生物發酵法生產透明質酸的實驗終于成功了。

在上世紀九十年代之前，國內透明質酸主要采用動物組織提取法和大部分的進口。原材料來源最可行的就是雞冠，但數量有限，成本較高，此外，透明質酸與動物組織中的蛋白質和其它多糖以復合體形式存在，分離純化工藝復雜、收率低，產能十分有限。

“當時從日本進口玻尿酸，醫藥級純度較高的原料價格高達90—100萬人民幣一公斤。”

由于價格高昂，透明質酸僅有少量產品用于眼科手術用黏彈劑產品中，極少應用于化妝品生產。

在信息閉塞的八九十年代，郭學平深刻意識到透明質酸廣泛的應用前景及落后的生產方法，“必須開啟新思路，尋求新的生產方法和來源。”

在檢索文獻時，郭學平發現了日本關于發酵法的記載，當時研究所沒有任何發酵的基礎，早期設備非常簡陋，就是一臺產自日本的舊式發酵罐。做實驗培養微生物，很容易染菌，一旦染菌，就相當于顆粒無收，一切都要從頭再來。

克服了當時研究材料、設備、科研人員以及資金的不足，郭學平帶著兩個助手從小小的發酵菌種開始琢磨，從誘變、篩選、過程優化、控制技術多個方面一點點摸索——

“尋找菌種跟大海撈針一樣，我們只能廣撒網，尋找國內、國外一切能找的菌種庫，跟人家聯系購買，一株一株的篩。”僅僅這一環節，郭學平用了一年多的時間，“一年多篩選到一個高產菌株還是很幸運的。”

梅花香自苦寒來。

發酵法不僅使玻尿酸收率大幅提升，而且結束了提取法生產對于動物原料的依賴，這降低了從動物傳染疾病的可能，過敏反應變得極少出現。同時也推動了透明質酸在醫藥領域大規模應用，并逐漸擴展至口腔科、胃腸科、耳鼻喉科、組織工程、藥物載體等新的醫療應用領域。

此項研究很快被列入國家“八五”“九五”科技攻關計劃，后來還獲得了國家科技進步二等獎，其個人被授予了吳階平·保羅楊森醫藥研究獎。

那時的郭學平還沒有意識到，他所首創的透明質酸發酵技術，正在開啟一場改變世界格局的行業風暴：多年后，由他擔任首席科學家的華熙生物，成為全球玻尿酸原料產銷的龍頭企業，立于高山之巔。

有這樣一個數據：2018年，中國占據了世界醫藥級玻尿酸原料銷量的50%，約為10噸，而華熙生物當年醫藥級原料銷量為9.5噸，在全球的行業話語權可以想象。

醫藥級透明質酸代表著華熙生物的技術高度。作為一家生物科技企業及科創板上市企業，華熙生物之所以能做到這種“壟斷級”的材料供應，是因為其技術壁壘相當穩固。

20年間，華熙生物的玻尿酸發酵產率從不足3 g/L已經發展到12-14g/L，發酵周期逐年縮短，產品質量遠超過該產品的最高國際標準——歐洲藥典和日本藥典標準。

雖然只是“克”級別的提升，但這個指標的重要性，做玻尿酸的人卻都明白，發酵產率是衡量玻尿酸產業價值的重要依據，也是玻尿酸企業非常重要的核心競爭力。

“科技沒有第二，只有第一。”這也使得國際知名的玻尿酸企業“望塵莫及”。曾經，在透明質酸生產領域全球領先的日本、捷克等國家的企業紛紛在競爭中鎩羽而歸，甚至退出市場。

曾在全球醫藥級玻尿酸市場上扮演重要角色的日本企業資生堂，于2019年宣布未來三年內將退出醫藥級玻尿酸業務。在業內人士看來，其退出的原因，主要是迫于華熙生物的成本及品質優勢。

說到醫藥級透明質酸，行業內都清楚，最難的就是資質。迄今為止，華熙生物仍舊是目前國內唯一同時擁有發酵法生產玻璃酸鈉（玻尿酸）原料藥和藥用輔料批準文號并實現商業化生產的企業。

不僅如此，華熙生物還擁有非常全面的全球注冊資質，在國內取得7項注冊備案資質，在國際上也取得了包括歐盟、美國、韓國、加拿大、日本、俄羅斯、印度在內的23項注冊備案資質。取得這些資質需要尖端的技術、持續不斷的研發投入，還有漫長的審批時間和成本等問題。這么一看，縱然現在有很多企業和資本都進入玻尿酸行業，但有些壁壘不是說說就能擁有的。

與此同時，華熙生物的“野心”也逐步顯現，開始不斷地擴張生產規模和產能，企圖占領更大的玻尿酸市場。

不久前，在登陸科創板不到一年之際，華熙生物又收購了全球市場份額排名第四的佛思特生物，將佛思特100噸/年的產能攬入囊中。

“酶切法”與商業版圖擴張

眾所周知，2008年的資本市場哀鴻遍野。這一年的10月3日，華熙生物逆風而上，正式在港交所掛牌交易。當時公司釋放25%的股權，只募集到6000萬港元，僅相當于當時公司一年的稅后利潤。

這筆資金被全部用于終端產品的研發、立項、臨床試驗、注冊報批，布局眼科、骨科和醫美領域，開拓更大的市場。

赴港上市9年間，華熙生物實現了研發實力的大幅提升，憑借微生物發酵技術、產業化水平、酶切技術、產業應用等國際領先的核心技術及研發水平，高筑起競爭壁壘，夯實了公司的龍頭地位，也為華熙生物在C端布局的戰略落地夯實了基礎。

8月6日，濟南大雨傾盆。在世界首座透明質酸博物館里，華熙生物旗下醫美品牌潤致新品Aqua宣布上市。

當天的發布會上，郭學平有些感慨，“我們的產品發布會似乎總是在雨天”，他清楚地記得，2012年7月21日，北京大雨，華熙生物自主研發生產的中國第一個通過中國藥監局審核的國產透明質酸注射美容填充凝膠上市，后逐步發展成為今日的 “潤百顏”。

當年一夜爆紅的“故宮口紅”，便是潤百顏與故宮博物院合作推出，其核心原料為華熙生物的專利產品“油分散透明質酸鈉”。

不少國人最早知道玻尿酸是在醫美方面的應用，但很多人不知道，2012年第一支獲批的國產交聯玻尿酸填充產品是由華熙生物生產的，當時打破了國外品牌對市場的壟斷，填補了國內空白。

受限于技術因素，在全球醫美市場，美國主要生產單相交聯產品，歐洲主要生產雙相交聯產品，華熙生物旗下的醫美品牌潤致還是目前市場上第一個同時擁有單相、雙相交聯含麻產品的玻尿酸品牌。

過去，人們主要把華熙生物看做透明質酸原料的優質供應商，是雅詩蘭黛、聯合利華、迪奧等國內外知名品牌的“幕后英雄”。

從幕后到臺前，從玻尿酸原料的研發生產跨入醫美、美妝，華熙生物底氣十足。

如郭學平所說：“我們用制藥技術做化妝品”。

在透明質酸博物館一層，華熙生物的明星產品“玻尿酸次拋原液”生產線讓很多參觀者驚嘆：“徹底感受到了什么叫醫藥級別的護膚品。”——在國內率先使用的醫藥級生產車間內，注射水、透明質酸、醫藥級塑料顆粒三種生產原料同時在自動化設備腔體內完成一次性吹、灌、封工序，實現了真正意義上的“無菌、無防腐劑、無化學添加”。

華熙生物上市的第一年成績不俗，其中，功能性護膚品功不可沒，次拋原液銷售收入更是占了幾乎半壁江山。

站在風口上，時代的颶風呼嘯而來。

2012年，華熙生物進軍終端市場后，發展速度突飛猛進。旗下的骨科、眼科醫療終端產品也相繼拿到CFDA藥品批文。依托在玻尿酸全產業鏈上的成功布局，華熙生物目前主營業務已形成原料產品、醫療終端產品、功能性護膚品“三駕馬車”的產品線。

2012年，也是郭學平里程碑的一年。繼發酵法后，郭學平帶領科研團隊全球首次實現生物酶切法規模化生產寡聚透明質酸，實現了他在玻尿酸領域的兩大技術突破。

酶切法的誕生，其實源于郭學平在90年代的一次實驗。他將團隊獲取到的玻尿酸保存在設備容器中下班回家，第二天卻發現玻尿酸全部消失了，險些耽誤了重要的實驗進程。

郭學平后來發現，“實際上不是消失了，而是酶解了，在實驗過程當中感染了某種微生物，微生物產生酶就分解了。”

早期的透明質酸沒有小分子這一說，都是100萬、200萬以上的大分子量，后來市場需求更容易吸收的小分子透明質酸——比如玻尿酸次拋原液便是通過大、小、mini等不同分子量玻尿酸復配而成，以精簡配方發揮護膚功效——而當時玻尿酸分子量的大小是不能夠隨意控制的，行業內生產低分子和寡聚透明質酸的主流方法是化學降解法，但這種方法容易破壞玻尿酸分子結構，雜質高，能耗成本也高，很難大規模生產。

那次“玻尿酸的消失”給了郭學平啟發，他利用透明質酸酶對透明質酸的結構特異性降解，解決了化學降解法所生產的透明質酸結構破壞等問題，降解周期也由12-15天縮短至5-6小時，降本增效能力非同一般。這項酶切技術也榮獲了專利界的最高獎項——第21屆中國專利金獎。

“酶切術”的厲害之處就在于能夠自由控制玻尿酸分子量的大小，而獲得不同分子量的玻尿酸，尤其是低分子，大大打開了玻尿酸的應用領域。

基于酶切技術，華熙生物在原料領域的優勢再次一騎絕塵。

據業內人員說，華熙生物僅玻尿酸原料就有200多個規格。能生產世界上分子量最大（超過300萬Da）和最小的玻尿酸。這些原料可以應用在癌癥藥物、手術、化妝品、食品等不同的領域。

具有強大科技活力的全產業鏈，為華熙生物帶來無限廣闊的發展空間。

這幾年華熙生物在C端領域四處開花，憑借透明質酸微生物發酵技術和交聯技術，擁有醫藥、化妝品及保健食品三大應用領域的原料產品，及骨科、眼科、整形外科等多領域、多管線的醫療終端產品及功能性護膚品，打通了上游原料產品到下游終端產品的全產業鏈。

一個創業科學家的價值方法論

決定生物技術企業發展的核心因素中，競爭壁壘是最為關鍵的因素。有道是，一流企業制定標準，二流企業建立技術品牌護城河，三流企業賣汗水，成功的企業是“三流匯聚”——既有技術品牌護城河，又辛勤耕耘，還參與標準制定。透明質酸行業領軍者華熙生物就是“三流匯聚”的企業。

在中國科學院的“SELF格致論道”講壇上，曾提出一個議題：我們如何評價創業科學家的成就，用收入產值，還是產業服務和革新？

一位學者給出了這樣的回答：“如果科學家在這個過程中能創造理論體系，產生新的思維，科學研究改變了世界，讓世界變得更好——我想這大概才是一個科學家創業的時候，瞄準的更加高一點的目標。”

郭學平在玻尿酸領域的科技成果，某種意義上說，所呈現出的正是這樣一種價值取向——不僅改變了行業的世界格局，開辟了透明質酸發酵新時代，而且在醫藥等諸多應用領域內廣泛地惠及大眾階層，包括功能性護膚品的研發理念“科技，讓美麗觸手可及”。

郭學平的同事講述過這樣一個故事：上世紀九十年代，郭學平花費一萬多元購置了一臺電腦。當時他的工資不過幾百元，而那個年代查閱一次國外科研文獻也許就要花掉一個月工資。

這樣一種無法以商業邏輯定義的行為，發生在理性嚴謹的郭學平身上并不違和，甚至有幾分浪漫色彩。

在他看來，財富定義的是個人的價值，跟物質生活關系不是太大。他笑言：“我現在還有點血糖高，吃飯不能吃飽，一天最多吃一頓飽飯，現在住我愛人學校的房子，也挺好。”

也許沒有哪個時代如今天這樣，科學和實業在空前的結合。作為創業科學家，郭學平更多的需要把握科技與商業的關系。

“剛剛從大學里研究生畢業時，還是比較純粹的做研發、做科研，開發一個產品可能要用八年時間。現在要站在一個上市公司的發展角度做科研管理，按照一個嚴謹、科學的管理流程，從戰略方向把握項目的研發。”

“隨著公司發展越來越大，現在做項目要長短結合，短的項目像化妝品，我們一年新品就可以推幾百個，上市的也得接近100個。”

商業需要速度，科研需要時間，這就需要一個強大的科研團隊力量。

華熙生物一直積極加強高端人才的引進。2018年12月，在郭學平主導下，中國化妝品研發領域中最有影響力的專家之一李慧良加入華熙生物并擔任公司首席技術官。

公司還與美國哈佛大學、清華大學、江南大學、山東大學、天津科技大學等國內外高校和科研機構，在分子生物學、細胞生物學、皮膚健康、腸道菌群、組織工程應用技術等方面展開合作，對透明質酸等生物活性物質進行功效機制研究。

位于濟南高新區的華熙生物濟南研發生產基地，是華熙在技術研發中的投入重點。這里不僅僅是全球最大的玻尿酸生產基地，同時也匯聚了全球頂尖的玻尿酸原料及終端產品生產線。

目前濟南研發團隊279人，在郭學平的培養和指導下，一批批不同領域的研發人員具備一定水平后，可以用自己名字或者代號來命名研發工作室，專研一個領域。

他對團隊成員極少疾言厲色批評，但據說下屬們都很怕他。

“郭總對我們的要求很嚴格，研發過程中、項目開展過程中出現什么問題，研發人員沒有發現，但是在郭總眼里這就是一個很簡單的問題，這樣簡單的問題你們都發現不了，把路子走彎了，在郭總眼里不可理解。”

“他很聰明，記憶力特別好，我們也不敢馬虎，不然他問你什么事情你都不知道。”一位團隊成員說。

作為華熙生物的首席科學家，嚴謹、理性滲透在郭學平的性格中，在他看來，這種嚴格更多的是對一個生物技術企業試錯成本的“零容忍”。

“無論是做研發、做管理，判斷力首先是最主要的。如果有100種選擇，試錯99種，最后一種才試出來，傻子也會干。你還沒試到99種的時候，企業就垮了，根本不給你試錯的機會。”

對企業，對消費者，對自己的科研，郭學平一直有著強烈的使命感。責任在肩，遇到工作壓力的時候，他更看重的是盡量自我消化，讓團隊輕裝上陣。

對家庭，錯過孩子的成長期是郭學平至今的遺憾。孩子上小學時，曾經寫過一篇作文控訴郭學平，“每天見到爸爸的時間太少了”。老師在作文本上還畫了一個大大的問號：你爸爸是誰，為啥這么忙？

從這個意義來說，玻尿酸領域的持續研發，是他另一個受到偏愛的孩子。

個人的奮斗離不開歷史的進程，企業的發展同樣能照見時代的側影。未來經濟形勢下，這個處于行業頂端的獨角獸企業也許仍要面臨曲折的商業和資本考量，但“只有不斷的科技創新、研發創新，才能在這個行業長久發展下去。”