基于鐵遷移動力學和熱力學規律對藿香正氣軟膠囊生產技術的研究

李瑾　趙鵬　殷悅　吳高哲　常星　姜國志　李菲　李婷睿

摘要 目的：研究鐵元素遷移對藿香正氣軟膠囊穩定性的影響。方法：利用紫外分光光度計法和電感耦合等離子體質譜測定藿香正氣軟膠囊中鐵元素的分布情況。并通過吸附熱力學模型、準二級動力學模型及葉洛維奇（Elovich）模型等對鐵元素的遷移進行研究。結果：研究發現，鐵離子從內容物向囊殼遷移的過程是一個吸熱、熵驅動的自發過程，溫度越高遷移越快;保質期內其遷移行為基本符合準二級動力學模型，超出保質期后的遷移行為可用葉洛維奇模型來描述。結論：本研究成果可應用于推測藿香正氣軟膠囊中鐵元素的遷移規律，為制定產品質量控制技術標準提供一定的依據。

關鍵詞 鐵離子;軟膠囊;吸附動力學;熱力學;穩定性

Research on Production Technology of Huoxiang Zhengqi Soft Capsules Based on Iron Migration Kinetics and Thermodynamics

LI Jin1，ZHAO Peng1，YIN Yue1，WU Gaozhe1，CHANG Xing1，JIANG Guozhi2，LI Fei2，LI Tingrui1

（1 College of pharmacy of Shaanxi University of Chinese Medicine，Shaanxi Province Key Laboratory of New Drugs and Chinese Medicine Foundation Research， Xi′an 712046， China; 2 Shenwei Pharmaceutical Group Co.， Ltd， Shijiazhuang 051430， China）

Abstract Objective：To study the effects of iron migration on the stability of Huoxiang Zhengqi Soft Capsule.Methods：The distribution of iron in Huoxiang Zhengqi Soft Capsule was determined by UV and ICP-MS.The transport of iron was studied by adsorption thermodynamics model，quasi second-order kinetics model and Elovich model.Results：It was found that the migration of iron ions from the content to the shell was a spontaneous process driven by endothermic and entropy.The higher the temperature was，the faster the migration was; the migration behavior within the shelf life was basically in accordance with the quasi second-order dynamics model，and the migration behavior beyond the shelf life could be described by the Elovich model.Conclusion：The results of this study can be used to speculate the migration rule of iron in Huoxiangzhengqi Soft Capsule，and provide some basis for the formulation of product quality standards.

Keywords Iron ion; Soft capsule; Adsorption kinetics; Thermodynamics; Stability

中圖分類號：R283文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.15.008

藿香正氣系列制劑是臨床夏秋季節常用中成藥，有解表化濕、理氣和中之功，廣泛用于暑濕感冒、頭痛昏重、脘腹脹痛及嘔吐腹瀉等疾病的治療[1-3]，在今年年初發生的新冠疫情中，其還被推薦作為新冠肺炎診療方案的中成藥之一[4]。藿香正氣方首先由宋代醫者制成散劑服用，后又將散即制成了丸劑。隨著現代中成藥制劑技術的快速發展，藿香正氣方形成了一系列的現代制劑，如水劑、口服液劑、片劑、膠囊等劑型，且其各有不同的特點。其中藿香正氣軟膠囊制劑具有不含乙醇、純藥含量高、有效成分不易揮發及口感好等優點而備受消費者所青睞[5-6]。但在實際的生產過程中發現，藿香正氣軟膠囊對存儲條件要求較高，一旦存儲不當，囊殼就會變硬，導致軟膠囊崩解遲緩;此外，還會出現滲油、粘結等問題[7]，這些問題極大地影響了產品質量。對藿香正氣軟膠囊制劑進行分析后發現，其內容物成分中生半夏的鐵元素含量較高[8]，有研究表明，Fe3+可與明膠分子的酰胺鍵發生作用，生成基態絡合物，且Fe3+容易通過芬頓化學與氨基酸反應生成羥基自由基，氧化氨基酸的氨基和中心碳原子，從而使明膠發生交聯反應[9]。軟膠囊囊殼的主要成為即為明膠，當生半夏中的鐵與囊殼接觸后，就有可能造成囊殼交聯老化，從而導致藿香正氣軟膠囊崩解時間延長，內容物溶出速率下降及生物利用度降低等現象的發生?；诖?，本文以藿香正氣軟膠囊為研究對象，著重考察和分析了內容物中鐵元素遷移的規律，以期為如何抑制鐵元素的遷移，從而為優化生產工藝，改善產品質量提供一定的技術參考。

根據式（2）可以作lnKd-1/T曲線圖，計算出△H0、△S0、△G0。結果如表2所示。

△H0為正值，說明軟膠囊囊殼對鐵離子的吸附為吸熱過程;△S0為正值，說明了軟膠囊囊殼對鐵離子的吸附是熵驅動過程;△G0均小于零，表明軟膠囊囊殼對吸附鐵離子是自發進行的。隨著溫度的升高，鐵的遷移速度越來越快，從而導致膠皮交聯速度變快。

2.2.5 靜態吸附動力學曲線 本研究根據2017—2019年3年共12批次的藿香正氣軟膠囊中囊殼的鐵離子吸附量（每3個月取樣1次，測定內容物中鐵離子的減少量）與時間的關系繪制了圖4，即為囊殼對內容物中的鐵元素靜態吸附動力學曲線，反應了吸附量隨吸附時間變化的曲線。

由圖4可知，吸附量均隨吸附所用時間的增加而逐漸增大，在接近廠家規定的產品失效期時，內容物中鐵離子含量的變化越來越小，可認為囊殼對于內容物的鐵離子吸附基本趨于平衡。

2.2.6 靜態吸附動力學 采用準二級動力學模型對上述吸附動力學過程進行擬合，從而對吸附行為進行預測，準二級動力學模型的表達式為[11-13]：t/qt=1/kqe2+t/qe（6），其中：qe為鐵離子在達到平衡時對吸附質的吸附量（mg/g），k為速率常數[L/（mg·月）]，qt為囊殼在t時刻的吸附量（mg/g），t為吸附所用的時間（月）。由準二級動力學方程可知，t/qt對t作圖。見圖5。可以根據擬合結果得到鐵元素的靜態吸附動力學參數。

如圖5所示，鐵元素的靜態吸附過程較好地符合準二級動力學模型。其準二級動力學線性方程為：y=0.096 6x+0.614 5，相關系數R2為0.961 7。由擬合的線性方程的斜率可以獲得鐵元素的平衡吸附量qe為10.4 mg/g，接近由實驗測得的平衡吸附量，說明產品在有效期內，利用準二級動力學模型能對鐵元素的靜態吸附動力學進行準確地擬合。

模擬葉洛維奇（Elovich）模型：生產廠家目前規定的藿香正氣軟膠囊的有效期為3年，本文又考察了2014—2016年這3年的藿香正氣軟膠囊囊殼中鐵離子的含量變化情況，研究發現，當超過3年有效期后，軟膠囊內容物中鐵離子的遷移速度大大加快，遷移規律不能用準二級動力學模型來模擬。因此采用葉洛維奇模型對2014—2016年每3個月共12個批次的藿香正氣軟膠囊鐵元素含量進行擬合。葉洛維奇模型的表達式為[14-16]：qt=1βlnt+1βln（αβ） （7），其中，α為軟膠囊囊殼吸附鐵離子的初始吸附速率，mg/（g·mon），β為該模型常數，mg/g。

由葉洛維奇模型可知，qt對lnt作圖，結構如圖6所示。

如圖6所示，根據葉洛維奇模型擬合2014—2016年這3年間生產的藿香正氣軟膠囊囊殼中鐵離子的含量變化情況可知，鐵元素的靜態吸附過程較好地符合葉洛維奇模型。擬合所得的方程為：y=2.339 65x+0.573 28，相關系數R2為0.989 4。由截距與斜率可以獲得葉洛維奇模型常數β約為0.13 mg/g，它是與吸附活化能相關的常數[17]，初始吸附速率α約為91.08 mg/（g·月）。擬合度較高，說明采用葉洛維奇模型能對鐵元素的靜態吸附動力學進行準確地擬合，證實了生產廠家目前規定的藿香正氣軟膠囊3年保質期科學合理。

本文通過對藿香正氣軟膠囊中內容物中鐵元素向囊殼的遷移過程的熱力學及動力學性質的研究發現：軟膠囊囊殼對內容物中鐵離子向囊殼的遷移是一個吸熱、熵驅動的自發過程，溫度越高，遷移速度越快，膠皮越易于交聯老化，產品的保質期越短。通過對在36個月保質期內產品的鐵元素遷移動力學發現，其基本符合準二級動力學模型。當產品一旦超過保質期后，其鐵元素的遷移速度大大加快，伴有明顯的活化能變化，基于鐵的遷移理論認為目前廠家制定的保質期較為合理，本研究成果可為制定其他軟膠囊產品質量控制技術標準提供理論依據。

3 討論

基于以上研究發現藿香正氣軟膠囊成品在保質期內的儲存溫度對內容物中的鐵元素向囊殼的遷移具有很大程度的影響，因而軟膠囊成品在流通環節的溫度控制尤為重要。我們推斷造成軟膠囊類產品在保質期內出現穩定性問題的一個重要原因可能是成品在流通環節，尤其是零售時的存儲溫度不合格規定。

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（2020-07-01收稿 責任編輯：王明）

基金項目：國家重點研發計劃項目（2018YFC1706903）;國家自然科學基金項目（1403101）;陜西省重點研發計劃項目（2020SF-315）;陜西省自然科學基金項目（2019JM-502）;陜西省科技廳自然科學基礎研究計劃項目（2018JQ8037）;陜西省重點實驗室基金項目（19JS019）作者簡介：李瑾（1979.12—），女，博士，副教授，研究方向：中藥制劑，E-mail：2051014@sntcm.edu.cn