阿帕替尼聯合TACE對中晚期肝細胞癌患者優選治療的臨床研究

徐步繁 呂鐵鋒 過建春△

1.浙江中醫藥大學2017級碩士研究生班 （浙江 杭州，310053） 2.杭州市西溪醫院肝病科

原發性肝癌是目前全球最常見的惡性腫瘤之一，而肝細胞癌（HCC）就占據了90%，其發病率在全球仍在不斷上升［1］。中國每年的新增病例與HCC相關的死亡事件占據全球的50%以上［2，3］。然而，只有30% ～40%的HCC患者能夠在早期被確診，獲益于有效的手術切除［4］。大部分患者在初次診斷時就已經是中晚期，Child-Pugh分級處于B級到C級，無法選擇外科手術切除、局部消融治療或者肝移植，目前尚缺乏針對中晚期HCC的有效治療方法［5］。本研究采用肝動脈栓塞化療術（TACE）聯合安慰劑和TACE聯合阿帕替尼兩種治法，觀察分析兩種治法的優劣。

1 資料與方法

1.1 研究對象 48例患者為2018年1至6月在浙江中醫藥大學附屬杭州市西溪醫院住院以及門診就診的HCC患者，所有患者均經過病理學確診為HCC，分為A、B兩組，兩組患者的基本資料完整。研究經過醫院倫理委員會審核，患者均簽署知情同意書。

1.2 納入標準 ①BCLC分期B、C期；②ECOG評分0～2分；③Child-Pugh分級A、B級；④根據mRECIST，所有納入患者都必須至少有一個可測量病灶；⑤患者預期生存期＞3個月；⑥在治療過程中允許給予抗病毒治療。

1.3 排除標準 ①BCLC分期為A或D期；②曾接受過其他靶向藥物治療或系統性治療；③曾接受過局部治療或外科手術治療；④肝、腎功能嚴重障礙；⑤無法糾正的凝血功能嚴重減退；⑥門靜脈主干完全被癌栓栓塞，側支血管形成少，且不能行門靜脈支架復通門靜脈主干恢復向肝血流；⑦合并活動性肝炎或嚴重感染且不能同時治療；⑧外周血白細胞或血小板顯著減少；⑨嚴重碘對比劑過敏。

1.4 治療方法 ①TACE：右側腹股溝區備皮、消毒、鋪巾，右側股動脈穿刺，引入5F動脈鞘管，分別經5F肝管插至腹腔動脈，微導管與微導絲配合超選至肝右動脈腫瘤供血分支造影，經導管給予表柔比星30 mg與超液化碘油混合乳劑4 ml栓塞；栓塞后重復造影，腫瘤染色消失。術中予止痛、制酸護胃、止吐等對癥治療。術畢拔管、股動脈壓迫止血15 min，加壓包扎。TACE后1個月行上腹增強CT或上腹增強MRI，如有TACE適應癥，排除禁忌癥后可再次行TACE治療。②藥物服用方法：A組患者口服安慰劑500mg／d，安慰劑成分選用淀粉藥片；B組患者口服阿帕替尼，起始劑量為500 mg／d，如果患者治療期間出現較嚴重的不良反應，則減量為250 mg／d或停藥觀察，直至不良反應消失或減輕后再逐漸增至原劑量。因不良反應停藥的總時間不得超過1個月。TACE首次治療后3天開始服用阿帕替尼，后續TACE治療前后3天暫停服用阿帕替尼。兩組患者均口服復方斑蝥膠囊，0.75 g／次，2次／d。

1.5 療效評價方法 所有患者在首次接受TACE治療3、6、9、12個月時行上腹增強CT或MRI，并復查血清甲胎蛋白（AFP）水平。根據mRECIST標準對療效進行評估：①完全緩解（CR）：所有目標病灶動脈期增強顯影均消失；②部分緩解（PR）：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和縮小≥30%；③疾病穩定（SD）：目標病灶（動脈期增強顯影）縮小未達PR或增加未達PD；④疾病進展（PD）：目標病灶（動脈期增強顯影）的直徑總和增加≥20%或出現新病灶。并得出3、6、9、12個月時的ORR。PFS定義為從首次接受TACE治療至患者出現PD或死亡的時間。隨訪起點為首次接受TACE的時間，隨訪終點為患者出現PD或死亡或末次隨訪時間。若患者疾病進展則需根據病情以及患者意愿接受其他方式治療，如其他靶向藥物，消融治療等。

1.6 統計學方法 采用SPSS Statistics 20.0軟件進行統計學處理，計量資料以±s表示，兩組間均數比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗，中位PFS采用Kaplan-Meier法進行統計分析，同時繪制生存率曲線，組間生存差異分析采用Log-rank檢驗。以P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

兩組患者隨訪時間為12～15個月，其中B組有2例患者因肝硬化、上消化道出血而死亡，未納入到療效與不良反應評價中。

2.1 兩組患者的基本資料 見表1。

表1 基本資料在兩組患者間的比較

2.2 兩組患者的臨床療效 見表2。治療3月時兩組患者的AFP水平均較治療前顯著下降，差異具有統計學意義（t＝2.488，2.392；P＝0.021，0.026），但組間比較差異無統計學意義（t＝0.097，P＝0.923）。

表2 不同時間段兩組患者臨床療效比較 （例）

2.3 兩組患者不良反應發生情況 見表3。

表3 不良反應在兩組患者間比較 （例）

2.4 TACE次數與HCC患者預后的關系 本研究發現接受1次TACE治療的HCC患者中位PFS為2個月，接受多次（≥2次）TACE治療的HCC患者中位PFS為9.5個月，差異具有統計學意義（P＜0.05）。

2.5 兩組患者中位PFS A組患者中位PFS為4個月，B組為8.5個月，兩組比較差異具有統計學意義（χ2＝6.797，P＝0.009）。見圖1。

3 討論

肝癌患者一經發現往往已失去外科手術機會，針對無法通過手術獲益的中晚期HCC患者的治療方案，2016年美國國立綜合癌癥網絡肝膽腫瘤臨床實踐指南［6］明確指出：①針對手術難以切除的（主要包括肝功能儲備不足或腫瘤位置不佳）HCC，經過評估后可考慮肝移植，但肝源不足及昂貴的治療費用，使其不能成為大多數患者的首選治療；內科保守治療包括局部治療［7］（即射頻或動脈定向治療）或者靶向治療［8］。②針對有合并癥狀或不適宜手術、局灶病變或只伴有較小肝外病變的局部病灶，局部治療或靶向治療依舊作為首選。③針對有轉移或肝外腫瘤的，優選靶向治療。基于上述指南推薦，局部治療或靶向治療基本是中晚期HCC患者的優選治療模式。

對于無法行外科根治的患者，應當考慮局部治療，局部治療也可作為其他根治性治療前的過渡治療［9］。局部治療手段主要包括消融及肝動脈介入治療兩大類。在經過選擇的患者中，單個腫瘤直徑≤5 cm，或腫瘤結節不超過3個、最大腫瘤直徑≤3 cm，可將消融作為治療方式。對于不能手術切除的直徑3～7 cm的單發腫瘤或多發腫瘤，消融可聯合肝動脈介入作為治療［10，11］。而HCC起病隱匿，一旦發現已處于中晚期，消融往往不適用于病灶數量過多、血管侵犯或遠處轉移的患者，但TACE治療可能會取得一定的療效。因此，對于中晚期HCC患者，TACE是局部治療不可替代的手段。多數研究表明TACE的治療次數是HCC患者預后的保護性因素［12，13］。劉國起等［14］的研究結果發現，多次接受TACE治療能夠延長HCC患者的生存期。本研究結果也提示多次接受TACE治療的HCC患者PFS明顯長于只接受1次TACE治療的HCC患者。然而，TACE主要是通過栓塞腫瘤的供血動脈，從而達到抑制腫瘤生長的目的，但不能使腫瘤組織完全壞死，且TACE治療后患者體內VEGF表達增高［15］，刺激腫瘤新生血管生成，使得殘留腫瘤組織更容易發生侵襲和轉移。因此，對于TACE治療后VEGF表達增高這一特點，需要進行相應的處理以改善HCC患者的生存狀況。

索拉非尼具有抗血管生成作用，是目前臨床應用最廣泛的一種證實對中晚期肝癌有效的靶向藥物，與安慰劑相比，它可以將肝癌患者的總體生存期延長2.3個月［16］。但3期臨床實驗結果提示，索拉非尼的臨床應用存在一定的個體特異性，部分患者存在不應答或緩慢應答［17］。同時，索拉菲尼因其低應答率，有限的生存期獲益，潛在未知的毒性及昂貴的價格，使其在臨床應用中受限。因此，急需尋找一種新的有效的靶向藥物，為中晚期HCC患者提供一種新的選擇。阿帕替尼作為一種高度選擇性VEGFR-2激酶抑制劑，能夠阻斷下游信號，抑制腫瘤新生血管的生成。根據隨機、雙盲、安慰劑對照3期臨床試驗結果，阿帕替尼在中國已經被批準應用于化療應答不佳的進展期或轉移性胃腺癌或食管胃交接部腺癌的患者［18］。阿帕替尼在本次研究中顯示出了良好的耐受性，其大部分不良反應可以通過停藥或減低劑量來克服。因此，阿帕替尼與TACE的作用相得益彰，兩者聯合使用或許能取得更好的抗腫瘤作用。

本研究發現對于中晚期HCC患者，長療程的TACE聯合阿帕替尼治療比單獨接受TACE治療能獲得更高的ORR且能延長中位PFS，并具有一定的安全性。但本研究樣本量尚小，且隨訪時間尚短，未能將總生存期作為評價療效的指標。后期需要進一步實施大樣本量的多中心隨機對照試驗來進一步驗證TACE聯合阿帕替尼治療中晚期HCC患者的療效及安全性。