基于肝脾相關(guān)理論的乙型肝炎肝硬化辨證用藥規(guī)律數(shù)據(jù)挖掘*

彭夢(mèng)楠 卓永祥 林 明 蕭煥明 施梅姐 池曉玲△

1.廣州中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院 （廣東 廣州，510405） 2.廣東省中醫(yī)院

肝硬化是一種慢性、進(jìn)行性、彌漫性的纖維化疾病，若未能及時(shí)有效治療則會(huì)導(dǎo)致肝衰竭、肝性腦病、肝癌等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至危及生命［1］。而我國(guó)肝硬化患者中，由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的比例約為60%［2］。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療乙型肝炎肝硬化仍以抗病毒治療去除病因?yàn)橹饕侄危瑫喝狈χ委煾斡不奶匦幬铩Ｖ嗅t(yī)藥在防治肝硬化方面顯示出獨(dú)特的療效及優(yōu)勢(shì)。從肝脾相關(guān)理論論治乙型肝炎肝硬化是現(xiàn)代醫(yī)家治療乙型肝炎肝硬化的主要理論之一［3］，但大多數(shù)為醫(yī)家的自擬方缺乏統(tǒng)一的用藥規(guī)律指導(dǎo)。因此，本文旨在對(duì)從肝脾理論治療乙型肝炎肝硬化的文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘，總結(jié)中藥復(fù)方用藥規(guī)律，以期為臨床提供用藥指導(dǎo)和科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 所有文獻(xiàn)數(shù)據(jù)來(lái)源于中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方期刊數(shù)據(jù)庫(kù)及廣州中醫(yī)藥大學(xué)名醫(yī)數(shù)據(jù)庫(kù)等，時(shí)間為2008年1月至2019年12月。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①應(yīng)用肝脾理論治療乙型肝炎肝硬化的文獻(xiàn)；②具有明確辨證分型和具體方藥組成的文獻(xiàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究、治療方案敘述不清晰、臨床資料不完整、具體藥物未報(bào)告、無(wú)法獲取全文、重復(fù)報(bào)道等文獻(xiàn)。

1.3 文獻(xiàn)檢索與篩選 以“肝”“脾”“乙型肝炎”“肝硬化”“肝脾相關(guān)”“肝郁脾虛”“抑木扶土法”“疏肝健脾”等為檢索詞，以主題詞或題名或關(guān)鍵詞進(jìn)行不同組合分別對(duì)以上數(shù)據(jù)庫(kù)的文獻(xiàn)進(jìn)行檢索。將檢索到的文獻(xiàn)題錄導(dǎo)入NoteExpress軟件中，通過(guò)合庫(kù)查重，相同文獻(xiàn)題錄僅取1篇。根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)每篇文獻(xiàn)的題目、摘要、治療方案、中藥組方等內(nèi)容進(jìn)行閱讀，剔除不合格的文獻(xiàn)，篩選納入合格的文獻(xiàn)。

1.4 數(shù)據(jù)規(guī)范化 以《中國(guó)藥典》2015年版一部以及《中藥大辭典》中記載的中藥正名為標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范方劑中的藥物名稱。例如枸杞、枸杞子統(tǒng)一規(guī)范為枸杞子；廣郁金、郁金統(tǒng)一規(guī)范為郁金。因?yàn)橹兴幣谥撇┐缶睿晃吨兴幙梢耘谥瞥鰯?shù)味中藥，臨床需根據(jù)具體情況辨證選取，本研究旨在研究用藥規(guī)律，故不細(xì)致區(qū)分炮制中藥，如炒白術(shù)、白術(shù)統(tǒng)一規(guī)范為白術(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 通過(guò)Excel 2019建立數(shù)據(jù)庫(kù)，將其轉(zhuǎn)化成可供統(tǒng)計(jì)的數(shù)據(jù)結(jié)果，其中，每個(gè)樣本（行）表示一首方劑，每個(gè)變量（列）表示藥物，方劑中含有該藥物賦值“1”，不含有該藥物賦值“0”。在此基礎(chǔ)上，對(duì)所有藥物進(jìn)行頻數(shù)分析，根據(jù)《中藥學(xué)》中的藥物分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)藥物進(jìn)行分類(lèi)統(tǒng)計(jì)，應(yīng)用R語(yǔ)言的stats包對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行系統(tǒng)聚類(lèi)分析，應(yīng)用R語(yǔ)言的arules包、采用Apriori算法對(duì)不同藥物之間的關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘。

2 結(jié)果

2.1 單味中藥的選用頻數(shù)分布規(guī)律 總共納入合格的文獻(xiàn)共82篇，涉及處方82首、中藥146味，藥物出現(xiàn)頻數(shù)總計(jì)986次。使用頻數(shù)≥7次的高頻藥物共有31味，單味中藥使用頻次排名前7的包括：柴胡、白術(shù)、丹參、鱉甲、黃芪、當(dāng)歸、茯苓，其使用頻率均大于50%。見(jiàn)表1。

2.2 藥物種類(lèi)的選用頻數(shù)分布規(guī)律 從肝脾論治乙型肝炎肝硬化的中藥復(fù)方中使用的藥物種類(lèi)居前3類(lèi)的依次為：補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥、理氣藥，3類(lèi)藥物的累積頻率為73.63%。其中，補(bǔ)虛藥又以益氣健脾類(lèi)藥物為主，占補(bǔ)虛藥的55.53%，占總藥物的20.89%。見(jiàn)表2。

2.3 從肝脾論治乙型肝炎肝硬化的中藥用藥規(guī)律之聚類(lèi)分析 對(duì)上述31味高頻藥物進(jìn)行聚類(lèi)分析，發(fā)現(xiàn)可聚為3類(lèi)：C1藥物組成與以益氣健脾藥、活血化瘀藥居多，少佐理氣藥，適用于脾虛為甚的乙型肝炎肝硬化患者，功效重在疏肝健脾、佐以活血化瘀；C2藥物組成以軟堅(jiān)散結(jié)藥、活血化瘀藥為主，功效重在活血化瘀、散結(jié)消癥，適用于正氣充足而肝硬化邪實(shí)盛的患者；C3藥物組成以疏肝理氣藥、活血養(yǎng)血柔肝藥居多，少佐健脾祛濕藥物，功效重在理氣活血為主、佐健脾益氣，主要用于肝硬化早期以肝郁為甚的患者。見(jiàn)圖1。

表1從肝脾論治乙型肝炎肝硬化使用頻數(shù)≥7次的單味中藥頻數(shù)分布

表2 從肝脾論治乙型肝炎肝硬化的中藥藥物種類(lèi)頻數(shù)分布

2.4 從肝脾論治乙型肝炎肝硬化的常用藥物配伍規(guī)律分析 應(yīng)用R語(yǔ)言的arules包，采用Apriori算法對(duì)運(yùn)用肝脾理論治療乙型肝炎肝硬化的藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置參數(shù)：支持度≥30%，置信度≥70%，提升度≥1，結(jié)果共得出9條藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則和14條藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則。如表3所示，支持度較高的藥對(duì)規(guī)則是丹參-白術(shù)，置信度較高的藥對(duì)規(guī)則是茯苓-白術(shù)。3味中藥藥組中支持度較高的規(guī)則有丹參-黃芪→白術(shù)、白術(shù)-黃芪→丹參和白術(shù)-丹參→黃芪，置信度較高的有鱉甲-當(dāng)歸→白術(shù)、鱉甲-柴胡→白術(shù)，詳見(jiàn)表4。所有關(guān)聯(lián)規(guī)則提升度均＞1。

表3 從肝脾論治乙型肝炎肝硬化常用藥對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則表

表4 從肝脾論治乙型肝炎肝硬化常用3味中藥藥組關(guān)聯(lián)規(guī)則表

3 討論

乙型肝炎肝硬化代償期常以腹部脹滿、乏力、脅痛、失眠等為主要臨床表現(xiàn)。中國(guó)古代典籍中沒(méi)有乙型肝炎肝硬化代償期確切的病名，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)、發(fā)病特點(diǎn)等，可將其歸屬于“脅痛”“黃疸”“積聚”“癥瘕”“痃癖”等。古代文獻(xiàn)中多數(shù)認(rèn)為此類(lèi)相關(guān)病癥為虛、濕、毒、瘀等所致［4］。元·張潔古《活法機(jī)要》曰：“壯人無(wú)積，虛人則有之”，明·李中梓《醫(yī)宗必讀》也曰“按積之成也，正氣不足，而后邪氣跟之”，提出積證的發(fā)生與正氣不足相關(guān)。現(xiàn)代大多數(shù)醫(yī)家認(rèn)為乙型肝炎肝硬化病因在于情志、飲食、勞欲等長(zhǎng)期作用機(jī)體使邪內(nèi)生，加之感受濕熱疫毒之邪氣，致使肝失調(diào)達(dá)，肝氣郁滯，久郁乘脾，脾之運(yùn)化失司，氣、血、濕、瘀、毒之邪互結(jié)，久則傷正發(fā)為本病［5］。肝脾失和是乙型肝炎肝硬化的主要病機(jī)，包括肝郁脾虛、肝脾不和、肝郁氣滯等系列證候，從肝脾論治乙型肝炎肝硬化是主要治療方法之一。縱觀文獻(xiàn)，從肝脾論治乙型肝炎肝硬化的報(bào)道很多，但是，盡管同在肝脾理論的指導(dǎo)下，現(xiàn)代醫(yī)家的選方用藥并不一致，因此，有必要應(yīng)用現(xiàn)代數(shù)據(jù)挖掘方法對(duì)肝脾理論指導(dǎo)下的選方用藥規(guī)律進(jìn)行整理。

單味藥中使用頻率居前7位的藥物分別是：柴胡、白術(shù)、丹參、鱉甲、黃芪、當(dāng)歸、茯苓。其中使用頻率最高的是柴胡，其次為白術(shù)，遠(yuǎn)高于其他藥物。柴胡味辛、苦，性微寒，歸肝、膽、肺經(jīng)，具有疏肝解郁之效；白術(shù)味甘、苦，性溫，歸脾、胃經(jīng)，功在益氣健脾。因此，從肝脾論治乙型肝炎肝硬化，通常離不開(kāi)以疏肝理氣為代表的柴胡和以益氣健脾為代表的白術(shù)，再加上常用的丹參、鱉甲、黃芪、當(dāng)歸、茯苓等藥，共奏疏肝健脾、活血消癥之效。常用的藥物種類(lèi)以補(bǔ)虛藥、活血化瘀藥和理氣藥為主，其中補(bǔ)虛藥中又以益氣健脾類(lèi)藥物為主，益氣健脾藥占補(bǔ)虛藥物的55.53%。益氣健脾藥、活血化瘀藥和理氣藥這3類(lèi)藥物的累積使用頻率高達(dá)56.89%，已經(jīng)超過(guò)一半的比例，遠(yuǎn)高于其他類(lèi)別藥物使用頻率。由此可見(jiàn)，在肝脾理論指導(dǎo)下治療乙型肝炎肝硬化，用藥以益氣健脾類(lèi)藥物、活血化瘀類(lèi)藥物和疏肝理氣類(lèi)藥物為主，從而體現(xiàn)了疏肝理氣、益氣健脾、活血化瘀為治療乙型肝炎肝硬化的治療大法。

本研究對(duì)常用藥物聚類(lèi)分析發(fā)現(xiàn)，治療乙型肝炎肝硬化早期以肝郁為甚的患者，用藥以疏肝理氣藥、活血化瘀藥、健脾祛濕藥物為主，常用藥物為白芍、川芎、枳殼、陳皮、香附、牡丹皮、山藥，但是肝郁容易化火。通過(guò)數(shù)據(jù)挖掘還發(fā)現(xiàn)，常用藥物中還有黃芩、半夏，辛開(kāi)苦降，清解肝膽郁熱；治療乙型肝炎肝硬化中正氣充足而邪氣盛的患者，用藥以軟堅(jiān)散結(jié)藥、活血化瘀藥為主，佐以清熱祛濕藥物，常用藥物為土鱉蟲(chóng)、穿山甲、三七、白花蛇舌草、莪術(shù)、三棱、牡蠣、茵陳、郁金、雞內(nèi)金，功效重在活血化瘀、散結(jié)消癥；治療乙型肝炎肝硬化中以脾虛為甚的患者，用藥以益氣健脾藥、活血化瘀藥居多，佐以理氣藥，常用藥物為黨參、茯苓、白術(shù)、甘草、黃芪、柴胡、赤芍、桃仁、丹參、當(dāng)歸、鱉甲，功效重在疏肝健脾、佐以活血化瘀。由此可見(jiàn)，從肝脾論治乙型肝炎肝硬化，治療大法仍是疏肝理氣、益氣健脾、活血化瘀等，但對(duì)于不同階段的乙型肝炎肝硬化，治療方法與所選藥物是有所差異的，肝郁為甚則側(cè)重于疏肝理氣，邪氣盛而正氣充足時(shí)則側(cè)重于軟堅(jiān)散結(jié)，脾虛為重則側(cè)重于益氣健脾。乙型肝炎肝硬化屬于“積聚”“癥瘕”等范疇，清·王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》謂“氣無(wú)形不能結(jié)塊，結(jié)塊者必有形之血也，血受寒則凝結(jié)成塊，血受熱則煎熬成塊”。瘀血是形成積聚的重要條件，故當(dāng)疾病發(fā)展至肝硬化，不管處于肝硬化的哪個(gè)階段，必會(huì)佐活血化瘀藥物來(lái)進(jìn)行活血化瘀［5］。

關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果顯示支持度最高的藥對(duì)規(guī)則為丹參-白術(shù)、鱉甲-白術(shù)。支持度最高的3味藥藥組規(guī)則為丹參-黃芪→白術(shù)、白術(shù)-黃芪→丹參和白術(shù)-丹參→黃芪，其次為鱉甲-當(dāng)歸→白術(shù)、白術(shù)-當(dāng)歸→鱉甲和白術(shù)、鱉甲→當(dāng)歸；柴胡-黃芪→白術(shù)和白術(shù)-黃芪→柴胡的支持度也較高。丹參具有活血祛瘀之效，白術(shù)具有補(bǔ)氣健脾之效，黃芪具有補(bǔ)氣升陽(yáng)之效，3藥相使配伍，共奏益氣健脾、活血化瘀之功。鱉甲具有軟堅(jiān)散結(jié)之效，當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血之效，白術(shù)具有補(bǔ)氣健脾之效，3藥配伍，共奏益氣健脾、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)之功。柴胡具有疏肝解郁之效，黃芪具有補(bǔ)氣升陽(yáng)之效，白術(shù)具有補(bǔ)氣健脾之效，3藥合用，共奏疏肝理氣、益氣健脾之效。結(jié)合其他藥對(duì)及3味藥藥組，發(fā)現(xiàn)其均為疏肝理氣藥（柴胡／白芍）、益氣健脾藥（黃芪／白術(shù)／甘草／茯苓）、活血化瘀藥（丹參／當(dāng)歸）、軟堅(jiān)散結(jié)藥（鱉甲）之間的相互配伍，進(jìn)一步體現(xiàn)了從肝脾論治乙型肝炎肝硬化的治療大法為疏肝理氣、益氣健脾、活血化瘀。