非甾體類抗炎藥在癌痛治療中的應用

楊菊 張程亮（通訊作者）

（1 重慶市巴南區第二人民醫院 重慶 400054)

(2 華中科技大學同濟醫學院附屬同濟醫院 湖北 武漢 430030）

非甾體類藥物（NSAIDs）是貫穿于癌癥疼痛（以下簡稱癌痛）三階梯治療的基礎藥物，常用于緩解輕度疼痛，或與阿片類藥物聯合用于緩解中、重度疼痛。疼痛是癌癥患者最常見和難以忍受的癥狀之一，初診癌癥患者疼痛發生率約為25%,進展期癌癥患者疼痛發生率約為70%,晚期癌癥患者疼痛發生率可達60%-80%，其中1/3 的患者為重度疼痛[1]。

1.非甾體抗炎藥（NSAIDs）作用特點

NSAIDs 的鎮痛作用靶點環氧合酶（COX）是花生四烯酸合成前列腺素的關鍵酶，由于COX 存在于多種組織、器官中，且兩者的分布有重疊現象，其不良反應發生的部位及輕重也有不同。

2.NSAIDs在癌痛治療中的作用

研究發現，最大劑量NSAIDs 單次給藥的鎮痛作用與5 ～10mg 嗎啡靜脈注射相當[2]。聯合NSAIDs 實施鎮痛治療，減少阿片類藥物的用量，相互之間增強藥物療效，使得更低劑量的阿片類藥物達到理想的鎮痛效果。Fainsinger等[3]的研究顯示,有爆發痛患者的疼痛得到控制需要大劑量的阿片類藥物及更長的時間，并提示爆發痛是癌癥患者疼痛難以控制的一個獨立危險因素。Portenoy[4]的研究顯示阿片類藥物聯合 NSAIDs 能夠有效控制癌痛；聯合NSAIDs 是癌痛患者的疼痛得以控制的一個保護因素，可以降低這種危險因素。NSAIDs 聯合阿片類藥物進行癌痛治療，還要注意藥物的選擇，Strawson J[5]分析研究發現，塞來昔布和雙氯芬酸與阿片類藥物聯合治療癌癥疼痛的作用有限。

3.NSAIDs 臨床使用中常見的藥物相互作用

大部分腫瘤患者“多病共存”，從而導致“多藥并用”。一些系統評價[6]發現，N S A I D s 是與藥物相互作用相關的藥物不良反應涉及最頻繁的藥物之一。一方面與N S A I D s 的廣泛使用有關；另一方面與N S A I D s 的作用特點及藥代動力學有關，NSAIDs 是一種高度蛋白結合的藥物，能與血漿中其他蛋白結合的藥物競爭結合位點，出現與N S A I D s 相關的一種藥代動力學藥物相互作用[7]。N S A I D s 臨床使用中常見的藥物相互作用，見表1。

表1 NSAIDs 臨床使用中常見的藥物相互作用

4.NSAIDs在癌痛治療的劑量“封頂效應”

與阿片類藥物不同，NSAIDs 不會引起耐藥性和依賴性，但有劑量“封頂效應”。當用藥劑量達到一定水平以上時，增加用藥劑量不能增強止痛效果，可藥物毒性反應將明顯增加。如需長期使用NSAIDs，或日用劑量已達到限制性用量時，應考慮更換為單用阿片類止痛藥；如為聯合用藥，則只增加阿片類止痛藥用藥劑量。

5.NSAIDs在特殊群體中的應用

5.1 兒童癌痛的應用

對乙酰氨基酚對兒童癌痛患者療效較好，無胃腸道和血液學方面的副作用，與R E Y E 綜合征亦無關，新生兒和小嬰兒也能很好地耐受，也可選用布洛芬。阿司匹林和其他NSAIDs 有胃腸道副作用及抗凝作用，因此在兒童癌癥患者中應用要謹慎[10]。與成人用藥一樣，非阿片類鎮痛劑超出推薦劑量時產生“封頂效應”。癌痛三階梯治療原則同樣適用于兒童患者,但由于兒童代謝、藥物清除率相比成人有差異，兒童用藥應簡單化，合理使用鎮痛藥物[11]。

5.2 肝、腎功能不良的患者

所有NSAIDs 有誘發肝損傷、腎損傷的潛力，伴有高血壓、心力衰竭等并發癥患者的風險更高[12]。按照美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南（2019.V1）及相關藥品說明書要求，肝、腎功能不全者慎用布洛芬、阿司匹林；中度不全者，一般減量至50%；重度肝、腎功能不全者，禁用或建議不使用NSAIDs。肝功能不全患者禁用尼美舒利、吲哚美辛；腎功能不全患者禁用吲哚美辛。當然在使用的過程中，進行肝、腎毒性風險的評估，嚴格遵從小劑量、短期使用的原則。

5.3 老年患者

老年人首選C O X-2 抑制劑，如合并心血管疾患則選用對乙酰氨基酚或弱阿片類藥物。目前許多研究表明C O X-2選擇性抑制劑會導致心血管不良反應，對患有心血管基礎疾病的老年患者而言，這些不良反應可能更為明顯[13]。臨床上N S A I D s 致精神異常的案例并不多見，但薈萃分析發現[14]NSAIDs 致精神異常的患者多為老年人。老年人在使用NSAIDs 時，應盡量選擇腸溶片和緩釋劑型的藥物制劑以減輕胃腸道反應，并盡量餐前服用,用藥劑量從小劑量開始。

5.4 妊娠期及哺乳期婦女

對乙酰氨基酚是世界上使用最廣泛的鎮痛、解熱藥之一,被美國食品和藥物管理局分類為B 類藥物。但是對乙酰氨基酚及其代謝產物可自由穿過胎盤；具有破壞內分泌的特性，產前暴露與早期生命表觀遺傳變化和晚期生命健康結果有關[15]。妊娠晚期使用N S A I D s 會增加胎兒對動脈導管過早閉合的風險，避免對孕期第30 周及之后的妊娠婦女使用[16]。妊娠中期進行吲哚美辛治療，是導致早產的一個主要原因[17]。一項來自意大利的研究表明[18]，在早孕期使用尼美舒利可能會導致孩子先天性泌尿道異常的發生。

N S A I D s 為酸性藥物，脂溶性差，蛋白結合率高，進入乳汁中的量極少。對乙酰氨基酚分泌至乳汁中的濃度很低，美國兒科學會將該藥列為哺乳期可以使用的藥物。布洛芬在乳汁中的分泌量甚微，約為母體劑量的0.0008%，美國兒科學會列為哺乳期適用的藥物。雙氯芬酸在成人血液中的半衰期很短且與其他類似藥同用時不增加毒性，美國兒科學會認定為哺乳期可以使用 。美國兒科學會和母乳喂養協會認為酮咯酸是目前最適合哺乳期婦女的鎮痛藥[19]。

5.5 伴心血管疾病的癌痛患者

所有非甾體抗炎藥都會增加急性心肌梗死和心力衰竭的風險，其危險程度似乎是藥物治療特異性的[20]。N S A I D s 的品種、劑量、療程、聯合用藥以及使用患者的生理、病理狀況等因素對心血管不良反應的發生均有影響。特異性C O X-2抑制劑所致心臟的不良反應大于其他類NSAIDs。ACC/AHA 建議，管理心血管病患者疼痛時可進行遞進式治療[21]，首選對乙酰氨基酚、阿司匹林，如疼痛控制不佳或不能耐受，可遞進式選擇非選擇性COX-2 抑制劑，選擇性COX-2 抑制劑，最后才考慮選擇特異性COX-2 抑制劑。

6.小結

綜上所述，N S A I D s 是貫穿于癌痛三階梯鎮痛治療的基礎藥物，無論是是單獨用于鎮痛，還是聯合鎮痛都發揮著重要的作用。NSAIDs 種類多，作用靶點分布廣，與其他藥物的相互作用多，進行鎮痛治療時嚴格遵循合理用藥原則，尤其是特殊群體的用藥要遵循個性化用藥，降低用藥的風險，避免和減少不良反應的發生。