非肥胖型多囊卵巢綜合征抗苗勒管激素與胰島素抵抗及性激素的相關性研究

黃建琴，劉敏，張婷婷，朱芝玲

(1.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院婦科/上海市十三五臨床重點專科(中醫)-中醫婦科，上海 200000；2. 復旦大學附屬婦產科醫院中西醫結合科，上海 200090)

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)主要是下丘腦-垂體-卵巢軸功能紊亂的疾病，目前全球發病率5%～15%[1-2]。該病臨床表現為月經稀發、持續不排卵、不孕、肥胖、高雄激素血癥、多毛、黑棘皮癥及胰島素抵抗(insulin resistance，IR)等，其中IR發生率高達50%～70%[3-4]。抗苗勒管激素(Anti-Müllerian hormone，AMH)是轉化生長因子β超家族的重要組成部分，具有啟動卵泡及選擇生長等作用。AMH由卵巢的顆粒細胞產生，隨著年齡增加，呈現一個逐漸下降的趨勢，在血液濃度相對穩定，是女性卵巢功能的重要標志物之一[5]。PCOS患者卵巢顆粒細胞活性異常，可能引起血清AMH濃度增高。而IR和代償性高胰島素血癥會導致顆粒細胞過早分化、影響卵泡募集、降低自發排卵率，可能是PCOS患者卵泡發育異常、AMH水平升高的重要因素。目前研究認為PCOS患者血清AMH水平高于健康女性[6]，并且AMH水平與雄激素水平正相關[7-8]。本研究旨在探討PCOS非肥胖型患者，其AMH水平是否升高，以及與IR、性激素水平的可能關聯，為PCOS的診斷提供了重要的數據參考。

一、資料與方法

1.研究對象：收集2018年1月1日至2018年7月31日在復旦大學附屬婦產科醫院就診的非肥胖型PCOS患者。納入標準：符合PCOS診斷標準；體重指數(BMI)<25 kg/m2。排除標準：吸煙、飲酒、服用藥物影響IR或者伴有其他炎癥性的疾病。

PCOS診斷標準采用2011年中國衛生部頒布的PCOS診斷標準[9]：①月經稀發、閉經不規則出血；②雄激素水平升高；③超聲一側或雙側卵巢，顯示為多囊狀態。其中第①項必須滿足，②③項至少滿足一項，并排除其他可能引起高雄激素血癥和排卵異常的疾病。

根據世界衛生組織(WHO)西太區和國際肥胖工作組(IOTF)建議，體重指數(BMI)<25 kg/m2為非肥胖型。

共納入符合標準的非肥胖型PCOS患者121例，年齡18～36歲。其中，PCOS合并IR組55例(采用HOMA穩態模型評價[10]，HOMA-IR≥2.68為IR)；單純PCOS組66例。另選取同年齡段我院體檢的健康非肥胖婦女(BMI<25 kg/m2)50例作為對照組，年齡21～31歲。

2.研究方法：(1)收集/檢測受試者基本信息，包括年齡、身高、體質量、腰圍、臀圍、腰臀比(腰圍/臀圍)。(2)標本收集：受試者于月經周期第3～5天早卵泡期，空腹狀態下采集靜脈血，3 000 r/min離心5 min，取血清-20℃冰箱保存待測。(3)指標測定：采用全自動化學發光分析儀(貝克曼DXI800)檢測血清LH、FSH、E2、睪酮(T)、脫氫表雄酮(DHEA)，試劑盒購自美國貝克曼公司；采用iFlash3000A型全自動化學發光分析儀檢測AMH，試劑盒購自深圳亞輝龍生物科技公司；采用雅培i-2000檢測空腹胰島素(FINS)，試劑盒由雅培公司提供；采用日立7180全自動生化分析儀檢測空腹血糖(FPG)水平，試劑盒購自日本WAKO公司。HOMA-IR=(FINS×FPG)/22.5。

二、結果

1.一般資料：3組受試者間年齡、BMI、腰臀比比較，差異均無統計學意義(P>0.05)(表1)。

表1 受試者一般資料的比較(-±s)

2.血清AMH水平和HOMA-IR：PCOS合并IR組的HOMA-IR、血清AMH水平顯著高于單純PCOS組和對照組(P<0.05)，而單純PCOS組與對照組血清AMH水平和HOMA-IR比較差異均無統計學意義(P>0.05)(表2)。

3.相關性分析：將121例非肥胖型PCOS患者的血清AMH與性激素、HOMA-IR行Pearson相關分析，結果顯示患者血清AMH水平與E2水平呈負相關(P=0.011)，與T、DHEA、HOMA-IR呈正相關(P<0. 05)，而與BMI、FSH、LH、FPG無明顯相關性(P>0.05)(表3)。

表2 受試者血清AMH和HOMA-IR比較(-±s)

表3 非肥胖型PCOS患者AMH水平與性激素水平、HOMA-IR的相關性分析

三、討論

PCOS是內分泌合并代謝障礙性疾病，其發病原因尚不清楚[11]。有學者認為卵巢功能障礙，是造成PCOS的重要原因。AMH在卵泡的募集、發育和優勢卵泡選擇中發揮重要的調節作用[12-13]，對卵泡生長和發育具有一定的調控作用，可以作為評價卵巢儲備功能的指標。AMH在晚期胎兒卵巢中開始分泌[14]，青春期后逐漸升高，并維持相對穩定，隨著年齡的增長，呈緩慢下降的趨勢，絕經后幾乎檢測不到。初級卵泡的顆粒細胞能微量表達AMH，在小竇狀卵泡(直徑<4 mm)的濃度最高，在直徑>10 mm卵泡中幾乎不分泌，可用來反映PCOS的卵巢功能[15-17]。PCOS患者出現顯著的糖脂代謝紊亂，據相關結果表明，PCOS的發生、發展與胰島素抵抗(IR)關系密切，IR為PCOS的基本病理生理特征[18]。有報道IR可能與顆粒細胞AMH分泌異常存在相關性[19]。Fonseca等[20]報道PCOS患者AMH水平升高，無論是否合并IR，但PCOS合并IR者AMH水平更高。Jamil等[21]觀察不同表型PCOS患者發生IR和代謝綜合征的情況，發現AMH水平與IR呈正相關。La Marca等[22]對14例PCOS患者和15例健康女性進行內分泌水平對照研究，發現PCOS患者AMH水平較健康女性高，且與IR和雄激素水平呈正相關。本研究結果顯示，PCOS患者即使是非肥胖型，血清中AMH水平與HOMA-IR也呈正相關，且合并IR組的AMH水平均高于單純PCOS組和對照組，與文獻報道一致。但也有研究報道認為PCOS患者AMH水平與IR無相關性[23]。另有研究者研究發現AMH水平與IR呈負相關[24-25]。因此，PCOS患者AMH的水平與IR的相關性，在學術界依舊存在很大爭議，需要拓展樣本量實施研究。

高胰島素可以刺激腎上腺、卵巢，促進其分泌更多的雄激素，加劇了PCOS患者的高雄激素血癥，會使顆粒細胞分泌更多的AMH，因而推測AMH與雄激素水平也存在一定的相關性[26]。而AMH能夠阻礙甾體激素的合成，抑制原始卵泡的募集，抑制芳香化酶的活化過程，阻礙雄激素向雌激素的轉化[27]，形成和加重高雄激素血癥。目前國內外對AMH與雄激素的相關性研究結果仍有爭議。肖琳等[28]回顧性分析了85例PCOS患者的內分泌水平，認為PCOS患者血清AMH水平與睪酮水平呈正相關；而Dewailly等[29]分析比較了270例PCOS患者和217名非高雄激素正常排卵婦女的不孕患者的內分泌狀況，認為PCOS患者血清AMH與雄激素沒有相關性。本研究結果顯示，PCOS患者血清AMH水平與T、DHEA水平都分別具有正相關，可能與地區差異或者樣本量較小有關。Barbakadze等[30]在對153例女性的內分泌狀況進行研究后報道血清AMH水平與E2水平呈負相關。通過本研究，我們發現PCOS患者血清AMH水平與E2水平呈負相關，而與BMI、FSH、LH、FPG 水平無明顯相關性，與既往文獻報道[30-31]一致。

綜上所述，非肥胖型的PCOS患者血清AMH水平高于健康育齡期婦女，且與IR和雄激素水平呈正相關，與雌激素水平呈負相關。在臨床治療過程中，對血清AMH水平進行測定，可以幫助提高對PCOS的診斷，對于臨床治療具有重要意義。但本研究人群局限，只來源于一個中心，且臨床病例數不多，尚需要多中心、大樣本的研究來進一步驗證上述結果。