時間窗與組織窗管理對老年急性腦梗死靜脈溶栓預后的影響

王蒙 黃婷 劉宇愷 陸敏 張穎冬 周俊山

腦卒中是我國老年居民死亡或致殘的首要病因，其中腦梗死約占80%，急性期治療對老年病人的預后極為重要。NINDS試驗[1]及ECASS Ⅲ研究[2]表明,靜脈溶栓治療急性腦梗死是安全有效的。影響溶栓效果最重要的因素是發病到溶栓的時間(onset to needle time, ONT)，然而能在時間窗內到達醫院的病人有限[3]，尋找其他手段進一步篩選具有溶栓適應證的老年病人是目前的研究熱點。研究發現，大腦在發生急性缺血的9 min內，壞死腦組織周邊逐漸形成缺血半暗帶(ischaemic penumbra, IP)[4]。IP隨著缺血程度加重和時間延長，進一步變為不可逆梗死區。靜脈溶栓治療的目的是挽救IP，早期發現IP對臨床治療有重要價值。目前臨床上最常使用PWI-DWI不匹配(perfusion weighted imaging-diffusion weighted imaging mismatch, PDM)來代表IP[5]。

本研究擬運用多模MRI檢查評估IP，比較ONT≤4.5 h不同組織窗老年病人3個月后預后、死亡率與癥狀性腦出血(symptomatic intracerebral hemorrhage, sICH)發生率，評估不同時間窗、組織窗靜脈溶栓的治療效果。同時探討影響老年急性腦梗死靜脈溶栓病人預后的獨立危險因素。

1 資料和方法

1.1 研究對象 回顧性納入2015年4月至2018年3月在我科靜脈溶栓的老年前循環急性腦梗死病人。平均年齡(73.6±6.9)歲。入選標準：(1)年齡>65歲；(2) 急性腦梗死診斷符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]診斷標準；(3)在發病4.5 h內行重組人組織纖溶酶原激活物(rt-PA)溶栓治療；(4)經多模MRI檢查證實為前循環急性腦梗死；(5)病人或家屬簽署知情同意書。排除標準：(1)存在《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中推薦的靜脈溶栓禁忌證；(2)未能按要求完成多模MRI檢查；(3)靜脈溶栓后橋接血管內治療者；(4)隨訪期間失訪的病人。

1.2 溶栓治療 所有病人溶栓前完成《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》中要求的檢查項目，排除溶栓禁忌證，病人或家屬簽署知情同意書后接受rt-PA(愛通立，德國勃林格殷格翰藥業)靜脈溶栓治療。使用劑量為0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)，其中10%在最初1 min內靜脈推注，其余1 h內滴注完。溶栓后24 h復查頭顱CT，其他內科治療參考《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[6]。

1.3 多模MRI檢查 病人溶栓后立即采用3.0 T超導型磁共振掃描儀完成多模MRI檢查。檢查序列包括DWI、PWI、FLAIR及MRA。由2位有經驗的神經影像診斷醫師分別對圖像進行分析，再共同閱片，對灌注異常區達成統一意見。采用目前通用標準定義PDM：PWI>DWI異常區域面積20%(即PWI/DWI>1.2)[1]。根據溶栓時間窗及多模MRI檢查結果，將病人分為4組：≤3 h+PDM(+)組、≤3 h+PDM(-)組、3～4.5 h+PDM(+)組、3～4.5 h+PDM(-)組。

1.4 隨訪觀察指標 由神經專科醫師對病人進行隨訪：統計所有病人3個月內死亡及sICH發生例數，計算每組死亡率及sICH發生率；對所有病人根據改良Rankin量表(modified Rankin Scale，mRS)進行評分，轉歸良好定義為mRS評分0～2分，計算每組病人神經功能轉歸良好率。

2 結果

2.1 基線資料 共入選280例老年急性腦梗死病人，男190例，女90例，平均年齡(73.6±6.9)歲。≤3 h靜脈溶栓病人119例(42.5%)，3～4.5 h內靜脈溶栓病人161例(57.5%)，PDM(+)病人132例(47.1%)，PDM(-)病人148例(52.9%)。4組間一般資料差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 4組一般臨床資料比較

2.2 隨訪3個月時病人預后和安全性 4組預后良好病人分別為38例(67.9%)、25例(39.7%)、51例(67.1%)、31例(36.5%)，4組間差異有統計學意義(P=0.001)。其中≤3 h+PDM(+)組預后良好病人比例明顯高于≤3 h+PDM(-)組和3～4.5 h+PDM(-)組(P=0.002)，≤3 h+PDM(+)組與3～4.5 h+PDM(+)組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。≤3 h溶栓病人預后良好63例(52.9%)，3～4.5 h溶栓病人預后良好82例(50.9%)，2組比較差異無統計學意義(P=0.739)；PDM(+)病人預后良好89例(67.4%)，PDM(-)病人預后良好56例(37.8%)，PDM(+)病人預后明顯優于PDM(-)病人(P=0.001)。4組間3個月內死亡率、sICH比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表2。

2.3 影響溶栓預后的因素分析 隨訪3個月時，預后良好病人145例，預后不良病人135例。比較2組病人的臨床資料，結果顯示2組間入院時NIHSS評分、ONT、PDM、年齡、房顫、糖尿病病史、血糖、WBC比較差異有統計學意義(P<0.05)，見表3。以溶栓后3個月良好神經功能預后為因變量，入院時NIHSS評分、ONT、PDM、年齡、房顫、糖尿病病史、血糖、WBC為自變量，進一步行Logistic回歸分析發現，入院時NIHSS評分、ONT、PDM是影響溶栓預后的獨立危險因素。見表4。

表3 預后良好組與預后不良組臨床資料比較

表4 影響ONT≤4.5 h病人靜脈溶栓3個月預后多因素分析

3 討論

目前急性腦梗死指南均一致推薦，對急性腦梗死發病4.5 h內的病人，盡快靜脈溶栓治療[7]。2011年[8]和2014年[9]的各一項Meta分析進一步證實了溶栓時間越早，獲益越多。

本研究分析影響靜脈溶栓預后的相關因素，發現基線NIHSS評分、ONT是影響靜脈溶栓病人早期預后的獨立危險因素。張敏敏等[10]也發現，基線NIHSS評分是預后的獨立預測因素。NIHSS評分越高代表腦梗死越嚴重。多個研究也發現基線NIHSS評分越高,預后越差[11]。本研究證實基線NIHSS評分是溶栓預后的獨立危險因素，進一步提示預后與發病時病情嚴重狀態相關。

本研究發現ONT是評估預后的獨立危險因素。但是不同時間窗病人3個月后神經功能改善率差異無統計學意義。Wahlgren等[12]發現，3 h內溶栓組與3～4.5 h溶栓組的3個月預后和24 h內sICH發生率均無顯著差異。Sobolewski等[13]研究結果顯示與發病3 h內接受治療相比，3～4.5 h溶栓病人預后及并發癥發生率差異無統計學意義，但其基線NIHSS評分較低。以上研究均表明，發病3 h內溶栓與3～4.5 h 溶栓效果差異無統計學意義(P>0.05)。

DEFUSE研究提示，PDM病人能通過靜脈溶栓獲益[14]。EPITHET研究利用PDM擴大了溶栓時間窗，對發病3～6 h的病人篩選后給予靜脈溶栓治療[15],結果提示雖然病人腦梗死的體積變化無明顯差異，但rt-PA組再灌注率較高，且顯著改善臨床轉歸。這兩個多中心研究均進一步確認了PDM這一概念的有效性，與本研究相同，并未因觀察PDM而耽誤溶栓治療。本研究結果顯示,存在PDM病人3個月神經功能改善率明顯高于不存在PDM病人，這提示存在PDM的病人溶栓后血管再通率高，早期神經功能改善效果更好。且本研究PDM(+)病人神經功能改善率高于EPITHET研究PDM(+)組，考慮與時間窗有關，EPITHET研究納入發病3～6 h的病人，而本研究入組4.5 h內病人，進一步證實對于PDM(+)病人ONT越短獲益越大。本研究3～4.5 h +PDM(+)病人3個月良好神經功能改善率明顯高于ECASS Ⅲ試驗[2]結果中3～4.5 h內靜脈溶栓者，同樣提示PDM與良好預后相關。DIAS試驗[16]結果也證實，在延長時間窗的情況下，根據PDM指導溶栓具有較好的安全性和有效性。

本研究也存在不足之處：(1)研究為單中心研究，納入樣本量較小，未來需要大規模、多中心研究進一步證明本研究結果。(2)存在磁共振檢查禁忌證或不能配合檢查者未能納入研究。(3)運用PDM評估IP可能比真正的IP范圍要大，需要尋找更好的評估IP的影像學方法。