能譜CT虛擬平掃在肺結節AI輔助診斷系統預測亞實性結節惡性概率中的應用

陳疆紅，鐘朝輝，王大為，楊正漢，王振常，江桂蓮

近幾年來能譜CT在臨床得到了廣泛應用，其中虛擬平掃(virtual non-contrast，VNC)是其主要應用領域之一，它利用70 keV的單能量圖像抑制增強圖像上碘物質的密度而獲得[1]。既往許多研究中比較了肺部VNC圖像與常規平掃(true non-contrast，TNC)圖像的質量差異，包括圖像的主觀評分、噪聲、信噪比及對比噪聲比，以及對肺內結節病灶的毛刺征、兔耳征、空洞和衛星灶等有定性意義征象的顯示情況等，結果均顯示出VNC圖像具有替代TNC圖像的潛能，最重要的是患者所受輻射劑量可以降低約30%[2-4]。

人工智能(artificial intelligence，AI)在計算機視覺領域中已逐步得到廣泛的研究和應用，主要針對分類、檢測、分割以及配準任務，其中AI肺結節輔助診斷系統發展較為成熟，許多研究結果顯示AI在肺結節輔助檢測方面具備良好的表現和效能[5-7]。隨著相關軟件的不斷開發和更新，以及對大量數據的深度學習，其功能也在不斷拓展，例如自動測量肺結節的體積、密度以及對結節良惡性的預測等功能。本研究基于AI肺結節輔助診斷系統，比較VNC圖像與TNC圖像對亞實性肺結節的檢測效能的差異，從AI肺結節輔助診斷系統適用性的角度去探討VNC替代TNC的可能性。

材料與方法

1.一般資料

將2017年7月-2019年7月因常規體檢發現肺內占位病變、擬行手術治療而收入我院胸外科的患者納入觀察。納入標準：①術前行胸部平掃和增強能譜CT檢查并有薄層圖像(層厚1.25 mm)；②肺內至少存在一個亞實性結節并經手術切除；③亞實性結節的病理結果為腺癌浸潤前病變或浸潤性腺癌。排除標準：①合并彌漫性肺疾病；②圖像上有明顯移動偽影。

最終共納入符合條件的86例患者，男26例，女60例，年齡31～82歲，平均(61.33±11.66)歲。根據肺內結節的病理結果分為3組，A組為浸潤前病變，包括不典型腺瘤樣增生(atypical adenomatous hyperplasia，AAH)及原位腺癌(adenocarcinoma in situ，AIS)，B組為微浸潤腺癌(minimally invasive adenocarcinoma，MIA)，C組為浸潤性腺癌(invasive adenocarcinoma，IAC)。

2.數據采集

使用GE Revolution 256排螺旋CT機。于吸氣末屏氣掃描，掃描范圍自肺尖至肺底，囑患者每次掃描屏氣程度盡量保持一致。平掃及增強掃描均采用能譜成像模式，掃描參數：80/140 kVp，自動管電流調節(automatic tube current modulation，ATCM)技術，最大管電流260 mA，層厚5 mm，螺距0.984，0.5 s/r，床進速度78.75 mm/s，噪聲指數(noise index，NI)12，30%自適應迭代重建(adaptive statistical iterative reconstruction，ASiR)-V算法，采用標準重建方式，重建層厚1.25 mm、層間距1.25 mm。雙期增強掃描：經肘正中靜脈注入歐乃派克100 mL(300 mg I/mL)，注射流率3.3 mL/s，之后以相同流率注入20 mL生理鹽水，動脈期延遲時間為30 s，延遲期為90 s。將動脈期增強圖像進行重建獲得VNC圖像。

將TNC及VNC圖像(層厚1.25 mm、層間隔1.25 mm)上傳至AI肺結節輔助診斷系統(InferRead CT Lung Research,Infervision,Beijing)，記錄AI系統在TNC及VNC圖像上對靶結節的識別情況，包括結節是否被檢測出、結節的密度、體積及惡性概率預測值。

3.金標準的建立

亞實性結節(subsolid nodule，SN)定義為含有磨玻璃密度的結節，包括純磨玻璃密度結節(pure ground glass nodule，pGGN)及混雜磨玻璃密度結節(mixed ground-glass nodule，mGGN)[8-9]。磨玻璃密度(ground glass opacity，GGO)表現為肺內密度增高影，但不掩蓋其中走行的支氣管和血管影。

圖1 微浸潤腺癌患者，男，65歲，體檢發現左肺上葉前段一純磨玻璃密度結節，大小約10 mm×14 mm。a) TNC圖像，此結節均被AI肺結節輔助診斷系統檢出(綠框)，且自動預測此結節的惡性概率值為82.41%； b) VNC圖像，肺結節輔助診斷系統檢出了此結節(綠框)，且自動預測結節的惡性概率值為80.97%。

本研究首先由兩位從事呼吸系統影像診斷工作15年及17年的副主任醫師分別在PACS工作站上調閱1.25 mm層厚的圖像，判斷結節的密度(pGGN或mGGN)并選擇符合要求的亞實性結節納入研究，記錄和測量結節的位置和直徑，當兩位醫師對結節密度的判斷存在歧義時，由第三位更高年資醫師進行裁定。觀察圖像的窗寬為1600 HU、窗位為-700 HU。

4.X線輻射劑量

查閱每位患者掃描后CT機自動給出的劑量報告，記錄總劑量長度乘積(dose length product,DLP)和平掃DLP，并計算有效劑量(effective dose，ED)[10]：

ED=DLP×0.014 mSv/(mGy·cm)

(1)

5.統計學分析

使用IBM SPSS 20.0軟件包進行數據的統計分析。計算AI系統在TNC及VNC圖像上對靶結節的檢出率(即敏感度)。每組計量數據均做正態性檢驗(Shapiro-Wilk test)，符合正態分布的計量資料以均數±標準差的形式表示，非正態性計量資料采用中位數(上、下四分位數)的形式表示。TNC及VNC圖像上三組之間AI對病變惡性概率預測值和體積測量結果的比較采用Kruskal-Willis檢驗，CT值的比較采用單因素ANOVA檢驗；對三組間差異有統計學意義的指標進行組間兩兩比較。對每組中TNC與VNC圖像上結節的CT值、體積及AI對結節惡性概率的預測值進行配對樣本非參數檢驗(Wilcoxon檢驗)或配對樣本t檢驗。對利用TNC及VNC圖像獲得的靶結節惡性概率預測值、平均CT值及平均體積進行相關性檢驗，正態分布的數據資料采用Pearson相關性分析，非正態分布的資料采用Spearman相關性分析，相關系數r=0.10～0.39為相關性弱，r=0.40～0.69為相關性中等，r=0.70～1.00為相關性強。

結 果

86例患者中共計切除了88個亞實性結節，其中A組25例共27個結節；B組28例共28個結節，C組33例共33個結節。各組結節的密度及平均直徑測量結果見表1。AI肺結節輔助診斷系統在TNC及VNC圖像上均可以檢測到這88個靶結節(圖1)，檢出敏感度為100%(88/88)。

表1 三組中結節的基本特征

在3組病變的TNC及VNC圖像上，AI系統預測靶結節的惡性概率、組內及組間比較結果見表2。在TNC或VNC圖像上，AI預測結節惡性的概率在三組間的差異均有統計學意義(P<0.001)。進一步進行組間兩兩比較，差異均有統計學意義：TNC圖像上，P1(A組與B組)=0.022，P2(B組與C組)=0.023，P3(A組與C組)<0.001；VNC圖像上，P1(A組與B組)=0.010，P1(A組與B組)=0.040，P3(A組與C組)<0.001。每組中基于TNC和VNC圖像，AI對結節惡性概率預測值的配對樣本非參數檢驗(Wil-coxon檢驗)結果顯示，兩種圖像間的差異均無統計學意義(P>0.05)。

表2 三組中TNC和VNC圖像上AI對結節惡性概率的預測值

AI肺結節輔助診斷系統可以自動顯示靶結節的CT值，3組中結節的CT值及組間和組內比較結果見表3。在TNC和VNC圖像上，三組間結節CT值的差異均有統計學(P<0.001)。進一步進行組間兩兩比較：TNC圖像上，各組間的差異均有統計學意義，P1(A組與B組)=0.044，P2(B組與C組)<0.001，P3(A組與C組)<0.001；VNC圖像上，各組間差異均有統計學意義，P1(A組與B組)=0.016，P2(B組與C組)<0.001，P3(A組與C組)<0.001。同時，對每組中靶結節在TNC和VNC圖像上的CT值進行配對樣本t檢驗，僅A組中差異具有統計學意義(P<0.05)。

表3 三組中TNC和VNC圖像上結節的CT值 (HU)

表4 三組患者的TNC和VNC圖像中結節體積(mm3)的比較

三組中AI肺結節輔助診斷系統測量的結節直徑及組內和組間比較結果見表4。在TNC和VNC圖像上，三組間靶結節體積的差異均有統計學意義(P<0.001)。進一步組間兩兩比較結果顯示：TNC圖像上，A組與B組之間以及A組與C組之間結節體積的差異有統計學意義(P=0.001；P<0.001)，而B組與C組間結節體積的差異無統計學意義(P=0.161)；VNC圖像上，測量的結節平均體積兩兩組間比較，A組與B組之間、B組與C組之間、以及A組與C組之間結節體積的差異均有統計學意義(P=0.001；P=0.032；P<0.001)。A組和B組中VNC圖像上測量的結節體積較TNC圖像分別要小8.8%和10.9%，差異均具有統計學意義(P<0.05)。

對基于TNC和VNC圖像AI肺結節輔助診斷系統獲得的靶結節惡性概率、CT值和體積進行相關性檢驗，結果顯示兩種圖像上獲得的各指標測量結果均具有較強的相關性，詳見表5。

表5 各指標在TNC與VNC圖像上測量結果的相關性

本研究中患者行CT檢查的總ED為(8.31±1.20)mSv，其中TNC的ED為(2.74±0.44)mSv，若在肺部雙期增強掃描中應用VNC代替TNC，患者所受輻射劑量將減少33%。

討 論

能譜CT突破傳統CT的局限，可以得到能譜曲線、有效原子序數、碘濃度和水濃度等參數，除了為病變診斷提供形態學信息外，還提供了功能學信息。本研究應用的GE revolution CT是單源雙能量CT，可以提供兩種VNC圖像，一種為抑碘圖，即在增強圖像數據中將碘物質提取出來并加以抑制，另一種為水基圖，即在水(碘)密度圖上不顯示分離出來的碘物質。本研究中對增強后動脈期圖像的原始數據進行“抑碘”處理而得到VNC圖像。

本課題選擇的研究對象為亞實性結節，包括純磨玻璃密和混雜磨玻璃密度結節，且經病理證實為腺癌浸潤前病變和浸潤性腺癌。我們按腫瘤侵襲性由小到大將結節分為3組：AAH和AIS(A組)，MIA(B組)，IAC(C組)。然而，3組結節在CT表現上有一定重疊，即IAC也可表現為純磨玻璃密度結節，而AAH、AIS和MIA由于肺泡壁的萎陷和纖維成分的增生也可以表現為混雜磨玻璃密度結節。

術前的精準診斷是關系到患者治療和預后的重要環節，這也成為放射科醫師當前面臨的挑戰之一。在諸多既往研究中，有學者分析了磨玻璃密度結節的大小、密度等形態學特征，認為結節的侵襲性與其大小和密度具有相關性[11-12]。Lee等[13]則認為，直徑大于15 mm或CT值大于-472 HU的純磨玻璃密度結節很可能是浸潤性腺癌。此外，也有研究結果顯示能譜CT的多參數信息提高了分析、鑒別此類結節的能力，在140 keV單能量圖像上病灶的CT值(≥-476.4 HU)結合直徑(>16.1 mm)可以提高對IAC的診斷能力和敏感性[14]；而增強掃描獲得診斷信息可以進一步提高對此類結節的鑒別效能[15-16]，但隨之出現的問題是患者所受的X線輻射劑量增大。針對這個問題，陸續有研究探討了虛擬平掃代替普通平掃的可能性。Chae等[17]研究顯示實性結節在VNC圖像上的CT值與TNC圖像上的比較無明顯差異。呂燕等[3]的文章中也指出，針對肺部結節和腫塊病變的診斷，VNC圖像有替代TNC圖像的潛能。與以往研究類似，本研究結果顯示，在利用AI肺結節診斷系統進行亞實性結節檢測、測量和良惡性預測時VNC具有替代TNC的潛能，不僅能夠減少X線輻射劑量，從而使得對于X線敏感的人群、尤其是兒童起到很好的保護作用，同時也可以簡化工作流程、提高放射科的工作效率。

既往對磨玻璃密度結節的虛擬平掃圖像質量的研究較少。我院既往對于此類結節的研究顯示，VNC圖像上結節的密度與TNC比較無明顯差異[18]。本研究中選取結節最大層面手動勾畫感興趣區，并復制粘貼到其它序列相應層面圖像上結節的相同位置進行參數值，但手動操作的測量誤差是難以避免的，而應用AI軟件自動對靶結節進行3D分割，自動給出結節的CT值及體積，從而能顯著降低測量的誤差，測量的一致性和可重復性較高。因此，本研究中使用較成熟的基于深度學習的AI肺結節輔助診斷系統，分析其在VNC與TNC圖像上測量和預測結節參數的一致性。

首先，比較了VNC與TNC圖像上三組亞實性結節的平均CT值，結果顯示A組和C組的VNC圖像上結節的CT值較TNC圖像上分別減少了約12和10 HU，而B組卻增加了約4 HU，但總體而言，所有亞實性結節在VNC和TNC圖像上的CT值相關性非常高。

比較三組間結節的體積，A組和B組中結節體積在VNC圖像上較TNC減小，且差異有統計學意義，而C組中結節體積在兩種圖像間的差異無明顯變化，而所有亞實性結節在VNC和TNC圖像上的體積亦具有較高的相關性。

有研究結果顯示，VNC圖像上實性結節的體積較常規圖像減少了5.5%[19]。而本研究中實驗對象為亞實性結節，分析數據的變化可能是由于在VNC圖像的處理過程中，會有數據的部分丟失，這對此類結節的密度及體積的影響會大于實性結節，因此本研究中大部分結節在VNC中較TNC中的密度較低且體積減小，此外，不同次掃描時吸氣程度的差異亦會導致亞實性結節密度及體積的變化。但是，這些變化最終并未對結節惡性概率的預測值產生明顯影響，三組中結節的惡性預測概率在VNC與TNC圖像間的差異均無統計學意義。

本研究的局限性：首先，入組病例偏少，不可避免存在選擇偏倚；其次，本研究僅納入了亞實性結節，有待進一步補充實性密度結節作為研究樣本，全面評估該AI肺結節輔助診斷系統利用VNC圖像時的效能，進而證實VNC圖像取代TNC圖像的可行性；最后，本研究僅應用了當前一款較成熟的AI軟件，尚不能全面代表現階段AI輔助診斷的價值。

總之，現階段應用的AI系統對不同病理類型的亞實性密度肺腺癌的惡性概率預測在TNC圖像上有較好的表現，在VNC圖像上同樣具有這種鑒別診斷能力，從另一個角度支持了VNC取代TNC的潛力，同時也進一步展現了AI肺結節系統良好的輔助診斷能力。