術前降糖方案與結直腸癌伴糖尿病患者術后血糖波動的關系研究

常一航，唐華，沈金

（重慶醫科大學附屬第一醫院胃腸外科，重慶）

0 前言

Ⅱ型糖尿病是一種慢性代謝障礙疾病，以胰島素抵抗，糖耐量受損，高胰島素血癥為早期代謝特征，而后出現胰島細胞受損,胰島素分泌失代償，高血糖，并導致一系列血管病變與慢性炎癥，其相關發病機制以及并發癥的病理生理機制與多種疾病的發生發展具有密切聯系[1][2][3]。其中結直腸癌是與糖尿病直接相關的四類惡性腫瘤之一[4]。糖尿病不僅影響疾病的發生發展，也影響著疾病的治療。對結直腸癌患者來說，合并糖尿病是圍手術期并發癥發生的危險因素，增加了術后感染，傷口延遲愈合，吻合口瘺等并發癥的發生幾率[5][6][7]。結直腸癌伴糖尿病患者圍手術血糖控制目標為一般控制，即空腹血糖為6.1～7.8mmol/L，隨機血糖為7.8～10.0mmol/L，對于血糖控制欠佳患者，非急診手術應在血糖得到控制后進行手術[8]。血糖的控制方式多樣，目前臨床降糖藥物按機制分為7種：1.胰島素促泌劑2.雙胍類3.α-糖苷酶抑制劑 4.噻唑烷二酮類 5.二肽基肽酶-4 6. GLP-1受體激動劑 7.胰島素及其類似物。二甲雙胍是Ⅱ型糖尿病初診的首選方案，根據患者血糖控制水平，耐受程度等不同，會聯用或更換不同機制降糖藥物[8][9]。對于部分腸道手術患者術后需進行一段時間的全腸外營養（Total parenteral nutrition TPN），需根據腸外營養液中的葡萄糖含量進行胰島素拮抗，臨床多采用胰島素：葡萄糖=1U：（4-6）g直接加入TPN溶液中進行拮抗[10]。但因手術創傷應激，麻醉藥物等原因使得術后胰島素抵抗程度增加從而導致血糖波動較大，僅TPN中加入的胰島素進行拮抗不足以穩定部分患者血糖水平。對此類患者需增加血糖監測頻率，根據血糖水平補充胰島素進行降糖[11][12]。那么在術前血糖控制水平較好的患者中，如何提前對術后血糖波動水平進行評估，并據此調整胰島素劑量，從而達到減少血糖波動的目的是值得思考的問題。由于糖尿病降糖方案的機制各不相同，降糖方案的制定具有個人疾病特點，不同藥物對胰島細胞保護及胰島素抵抗水平改善水平不同，那么不同降糖方案對于術后血糖波動是否也存在一定影響呢，查閱相關資料，目前關于降糖藥物對結直腸癌治療方面的影響，多集中在相關藥物對腫瘤的遠期預后[13][14][15]，化療副作用等方面[16]，對于術后相關臨床指標及并發癥的研究較少。此次回顧性分析通過統計降糖方案與術后補充胰島素降糖人數等數據，對術前使用不同降糖方案與患者術后血糖波動之間的關系進行分析，并進行討論與思考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集重慶地區某三甲醫院2018年5月至2019年5月患結直腸癌并明確診斷為糖尿病患者312例，制定納入排除標準。

納入標準：（1）擇期行結直腸癌手術患者；（2）術后使用全腸外營養支持≥3天；（3）術前規律服藥或注射胰島素，入院后監測血糖滿足一般控制即空腹血糖為6.1～7.8mmol/L，隨機血糖為7.8～10.0mmol/L。

排除標準：（1）急診手術；（2）入院后血糖控制不佳；（3）術前未診斷為糖尿病患者；（4）術后腸外營養支持＜3天。

1.2 方法

1 共收集合并糖尿病的結直腸癌患者312例，符合納入排除標準病例174例。入選病例年齡（67.1±19.2）歲，男性103例，女性71例，BMI（22.3±3.01）。

2 對納入病歷進行回顧，統計：①術前降糖方案；②術后醫囑是否有胰島素補充降糖。對相關數據進行分析。

1.3 統計學處理：

使用SPSS 21.0進行統計學分析。計數資料按照χ2檢驗，P＜0.05為具有統計學差異。

2 結果

2.1 不同降糖方案與術后是否行胰島素補充降糖人數統計（圖1）。

對于患者多組間數據進行統計學分析：由于相關數據頻數中存在＜5的數值，采取Fisher精準檢驗：χ2=6.275P=0.627（P＞0.05）。組間無明顯統計學差異。是否行補充胰島素年齡進行t檢驗，無統計學差異。

2.2 雙胍類和噻唑烷二酮類為基礎的降糖方案與單獨使用促進胰島素分泌藥物及促進胰島素分泌聯合α-糖苷酶抑制劑的降糖方案相比，術后補充降糖人數之間存在差異。（圖2）

2.3 單藥，雙藥聯合，三藥聯合降糖方案與術后胰島素補充降糖之間關系（圖3）。

圖1 不同降糖方案術后補充胰島素降糖人數分布直方圖

圖2 含雙胍類與噻唑烷二酮類降糖方案與胰島素促泌劑及促泌劑+α-糖苷酶抑制劑補充降糖人數對比

行卡方檢驗：χ2=3.958P=0.047.P＜0.05，統計數據之間存在統計學差異。

圖3 聯用不同數量的降糖藥方案與術后補充胰島素降糖人數對比直方圖

由于相關數據頻數中存在＜5的數值，采取Fisher精準檢驗：χ2=0.452P=0.871（P＞0.05）。組間無明顯統計學差異。

3 討論

影響合并糖尿病的結直腸癌患者術后血糖波動的因素較多，此次回顧性分析納入指標盡量減少了因術前血糖控制水平差異對術后血糖波動的影響。統一使用目前臨床最佳的胰島素輸注方式[10]，術后均行全腸外營養支持治療，供糖物質仍選擇葡萄糖，并未采取果糖等特殊供能物質[17]，從而規避了不同胰島素輸注方式，早期腸內營養與不同糖種類對術后血糖的影響[18]。且有無胰島素補充在年齡統計分析無明顯差異。經過數據統計得出結論為：1在血糖得以控制前提下，使用以二甲雙胍或噻唑烷二酮類為基礎的降糖方案患者術后胰島素補充降糖人數少于單用胰島素促泌劑及胰島素促泌劑聯合阿卡波糖患者。2 在血糖控制前提下，術前降糖藥物的聯用數目與術后補充胰島素降糖之間無明顯關聯。

術后血糖變化是機體胰島素抵抗水平的變化與營養支持共同作用的結果。手術創傷，麻醉藥物等外界因素通過影響激素分泌變化，使機體胰島素抵抗水平增加[19]。不同藥物對機體胰島素抵抗水平，胰島分泌功能的改善具有較大差異。如：胰島素促泌劑通過增加機體胰島素分泌達到降血糖功能，部分研究證實促泌劑也有保護胰島細胞，降低胰島素抵抗水平的作用，但此類研究結果的對照組多為血糖控制欠佳患者。提示此類藥物是通過降低高血糖毒性達到相應保護作用[20-21]。α糖苷酶抑制劑代表藥物有阿卡波糖，其主要機制為可逆性抑制小腸黏膜的α-葡萄糖苷酶活性，延緩糖的吸收，從而使機體胰島素時相性與糖代謝時相性更加貼合，從而達到控制餐后血糖，誘導胰島素抵抗緩解的作用。而雙胍類與噻唑烷二酮類藥物能直接增加外周細胞對葡萄糖的攝取，增加機體對胰島素的敏感性，二甲雙胍更是可以直接影響糖代謝過程[15]。在術前血糖控制在正常范圍以及術后全腸外營養支持的前提下，雙胍類與噻唑烷二酮類藥物相較依靠增加胰島素分泌的促泌劑和通過影響腸道糖分吸收達到降糖作用的α-糖苷酶抑制劑對機體胰島素改善程度更大，從而使得術后血糖波動程度更小，但相關結論仍需更多前瞻性實驗進行驗證。

血糖波動水平的差異本質上還是在于在胰島素抵抗水平與胰島功能的不同[22]。外科手術前多用糖化血紅蛋白，血糖變化曲線等反應糖代謝功能。尚未將胰島素抵抗水平和胰島功能的評估納入術前評估項目中，目前可采取的評估方式有：①穩態模型評估胰島素抵抗指數（HOMAIR）：公式為HOMA-IR=G0×I0/22.5,②胰島素敏感性指數（IAI）：IAI=1/（G0×I0），③胰 島 素 敏 感 性 指 數（IAI）：IAI=1/（G0×I0），④OGTT中血糖曲線下面積AUCg/AUCi，⑤Gutt胰島素敏感性指數：Gutt-ISI=[750OO+（G0-Gl20）×0.19×體重]/{12O×lg[（I0+I120）/2]×[（G0+Gl20）/2]）,其中⑤對于Ⅱ型糖尿病患者的胰島素敏感性具有較為準確的評估能力[23]。但這幾種方法中均需進行OGTT實驗且需分批定時定點檢測胰島素分泌水平及血糖水平，在外科臨床工作中較少開展。得益于糖尿病診治的規范化和相關臨床路徑的開展，近年來逐漸提倡一體化的血糖管理模式[24]：對于非急診手術患者，在術前進行內分泌，藥學科，營養科等科室會診，對患者胰島功能劑胰島素抵抗水平進行相關評估檢查，并據此進行術后胰島素劑量調整及腸外營養支持的方案選擇逐漸以不同形式在臨床工作中開展。而降糖方案的不同可以間接粗略地反應出糖尿病患者胰島素抵抗程度的不同，可以作為評估患者代謝狀態的參考。

綜上所述，由于結直腸癌伴糖尿病患者圍手術期相關特點，即使術前血糖控制較好，但因為復雜原因導致術后血糖波動的比例遠遠大于非糖尿病患者。術前評估患者的胰島素抵抗水平及胰島功能對于患者術后的血糖控制措施及圍手術期相關治療具有指導意義。此次回顧性分析中，使用雙胍類藥物及噻唑烷二酮類藥物的患者術后胰島素補充比例較使用胰島素促泌劑患者有差異，可能與雙胍類及噻唑烷二酮類藥物增加組織胰島素敏感性，減輕胰島素抵抗效果明顯顯著，同時長期使用胰島素促泌劑患者因手術應激，內源性胰島素分泌不足，所需胰素拮抗劑量較大有關。隨著糖尿病患者臨床診治的規范化路徑化，在糖尿病患者的隨訪管理過程中開展胰島素抵抗水平及胰島功能監測或將對此類患者圍手術期的治療提供參考。