微信平臺在一氧化二氮濫用致神經系統損害院外管理的應用體會：1例病例報告并文獻分析

孫廣英，薛敏通訊作者)

（安徽省淮南市第一人民醫院神經內科，安徽 淮南）

0 引言

一氧化二氮又稱笑氣，醫學上通常作為吸入性鎮靜麻醉劑使用。常常用于分娩麻木及口腔手術。然而最近幾年，有大量新聞及網絡報道出許多人尤其是青年人通過吸食笑氣獲得欣快感，逃避問題及減輕壓力，但是其帶來的嚴重后果，往往是是致命的。目前關于笑氣的監管仍是不嚴格的，本文主要是報道一例我科收治的笑氣吸入后出現神經損傷及精神行為異常的臨床病例，并通過微信平臺嚴格跟蹤隨訪，獲得的體會及相應文獻的復習。

1 臨床資料

1.1 主因“四肢麻木、無力8月，進行性加重1周余”于2017年5月13日收住我院神經內科。

1.2 現病史

患者于2016年10月平時生活中開始出現發作性自感左腳麻木，每次持續約1h后自行緩解，約1-2周出現一次。2016年11月右腳也開始出現發作性麻木，每次持續時間約1-3h不等，約1-2周出現一次，當時患者仍能夠行走，生活自理，于是未予以重視。2017年4月感覺雙腳麻木的程度加重且時間延長，每次持續約24h后方可緩解。2017年5月4日早上起床后出現站立不穩，行走時雙下肢無力，似“踩棉花”感，連續行走2-3min后需休息，同時雙腳麻木持續存在。4天后左手開始出現麻木。6天后右手出現麻木，雙腳麻木重于雙手，雙手握力減弱，雙下肢無力明顯加重，行走不穩、跌倒多次，病情進行性加重。患者發病以來無發熱、腹瀉等伴隨癥狀；發病以來，有下肢疼痛、煩躁、偶有入睡困難、食欲一般，飲食以外賣為主，進食蔬菜水果少，體重無明顯變化。反復追問病史，患者逐步承認2016年2月開始間斷吸食一氧化二氮(笑氣)，聚會上或有時在自己出租房外購小罐裝笑氣充進氣球吸食(8 g/罐、100只/次、4次/月)，2017年4月份因工作壓力大開始加大吸食量(8 g/罐、400只/次、12次/月)。于此同時，跟其一起吸食一氧化二氮的多名同學也出現相似的臨床癥狀，現在正在當地的醫院接受治療。

1.3 既往史

既往患者體健；體形偏胖；患者4年前獨自留學美國，睡眠、飲食不規律，有時會參加同學聚會，否認喜歡流連娛樂場所、否認毒物接觸史和吸食史，回國1年平時擔任營銷工作常出差，近8個月常在上海工作自己租房，聚會飲酒以在美國結識同學為主；余個人史無特殊；家族史無特殊。

1.4 體格檢查

體 溫36.5℃，心 率84次/分，呼 吸20次/分，血 壓130/85mmHg；神經科專科檢查：神志清楚，輪椅推入病房，語利，對答切題，近記憶減低，計算力減低，執行能力減低，余顱神經未見異常，雙上肢近端肌力4級、遠端3級，雙下肢近端肌力4級、遠端2級，四肢肌張力均降低，雙側肱二頭肌、肱三頭肌反射減弱，橈骨膜反射減弱，雙側膝腱跟腱反射未引出，雙側Babinski征陰性。雙手指鼻試驗不穩準，雙手快復輪替動作緩慢笨拙，雙側跟膝脛試驗無法完成，四肢遠端呈現“手套、襪套”樣針刺覺減低，雙下肢音叉震動覺、關節位置覺和精細觸覺消失。

1.5 輔助檢查

臨床診腦脊液檢查結果均未見明顯異常。

影像學檢查：頭部CT未見明顯異常。

脊椎MRI顯示：C4-5節段髓內可疑異常信號、考慮脫髓鞘病變，胸腰髓未見明顯異常。

電生理學檢查：肌電圖(EMG)呈四肢周圍神經廣泛性損害，表現為右側脛神經神經傳導速度(NCV)減慢、波幅降低，雙側正中神經和左側尺神經神經傳導速度減慢，雙側脛神經H反射潛伏期延長、波幅降低。

診斷為：定位：脊髓、錐體束、周圍神經廣泛損害 定性：中毒性或免疫性疾病

診斷依據：1.患者為青年男性、亞急性發病、病情進行性加重，出現脊髓、錐體束、周圍神經廣泛損害、肝功能損害，臨床初步診斷為中毒性或免疫性疾病。2.患者有笑氣接觸史及大量服用，既往體健，無其他病史及遺傳性家族疾病史。3.查體出現神經系統功能損害。4.神經影像學檢查：示廣泛性周圍神經受損表現。綜上考慮診斷為：一氧化二氮中毒。

1.6 治療

1.6.1 在院期間，由于患者及家屬不同意行誘發電位檢測和周圍神經組織活檢術。當時考慮為吉蘭巴雷綜合征，經患者家屬同意，立即予甲潑尼松龍聯合免疫球蛋白治療,同時予大量補充維生素B12、維生素B1、葉酸及維生素B6，還予保肝、改善肝功能及降血脂、神經營養、神經康復訓練等綜合治療。經過一系列治療后肢體麻木癥狀有所改善、雙測足背屈曲的力量仍較差但適當有所改善，其他癥狀無明顯改善。后來反復詢問病史，患者述有笑氣食用情況，結合體檢及實驗室影像學檢查,診斷為一氧化二氮中毒。繼續予甲鈷胺500ug/d靜脈注射、維生素B1 100mg/d肌肉注射、葉酸及維生素B6及胞磷膽堿口服，阿托伐他汀降膽固醇調血脂，多烯磷脂膽堿改善肝功能等連續治療。

表1 患者實驗室檢查結果（入院時）

1.6.2 康復鍛煉治療

針灸及床旁康復鍛煉。

1.6.3 心理治療

期間予以焦慮抑郁量表及認知功能量表測定提示患者有中度抑郁焦慮及認知功能障礙，予以心理指導及藥物輔助治療，治療10天左右，患者因家人在外地做生意而自動出院。

1.7 隨訪患者出院后，通過與患者時刻保持微信聯系，囑患者繼續補充維生素B12及保肝降血脂及神經康復等治療。出院后第一周微信隨訪中，患者手足麻木有好轉，但仍不能獨立生活，行走不穩；隨后1個月微信視頻隨訪，見患者可行走，行動較慢，需攙扶，行走不穩明顯好轉，手足麻木基本消失，3月后微信視頻隨訪，患者已無手足麻木，可獨立行走，但行走2分鐘左右需要休息；半年后微信視頻隨訪，簡單生活可自理，獨立行走但行走10分鐘后雙側腳前腳掌會出現麻木疼痛感但可以承受，休息后可好轉；1年后通過微信語音及視頻隨訪，患者臨床癥狀基本恢復正常，生活可以自理，亦可以正常工作.

在隨訪期間，患者又先后就診多家醫院，2017年6月份（安徽省中醫藥大學神經疾病研究所 ）SPECT檢查示重度脂肪肝、余器官未見明顯異常，治療方案與本院基本相同但加用了鼠神經生長因子肌肉注射治療；2017年7月又分別在上海長征醫院、華山醫院神經科及康復科治療，2017年7月27日華山醫院頸椎磁共振平掃加增強未見脊髓異常改變；2017年8月就診于中日友好醫院，住院進行相應治療（治療方案與在本院治療一致），3天后癥狀明顯好轉，2017年12月微信視頻隨訪：目前患者經過治療四肢麻木無力已好轉，未再服用任何藥物；雙上肢肌力恢復至5級，雙下肢近端5級、遠端5-級，簡單生活可自理，獨立行走但行走10分鐘后雙側腳前腳掌會出現麻木疼痛感但可以承受，休息后可好轉。目前該患者仍舊在跟蹤隨訪中，患者的臨床癥狀已經完全好轉。而且經過我們心理指導后，患者未再接觸一氧化二氮，精神狀態恢復良好，正常工作學習。

表2 出院時檢查結果

表 4 微信平臺按時定期給該患者發送相關文獻指南指導.(由于患者不予以同意，隨訪微信圖片不予以公開)。

2 討論

在臨床環境中，一氧化二氮（ Nitrous oxide, N20 ）氣體是一種安全的麻醉劑，可用于分娩，牙科治療以及緩解緊急情況下的焦慮情緒。俗稱“嬉皮裂紋”或“笑氣”，由于其欣快和放松的效果以及致幻特性，人們越來越多地將其娛樂化。目前尚不屬于法定新型毒品，未被嚴格監控，容易獲得，尤其是歐美國家級地區，小罐裝笑氣（8 g/罐）在娛樂場所甚受歡迎，大量濫用，其中青少年笑氣濫用率為12%-20%。據文獻報道，現階段每年大約有80萬青年人吸食笑氣[1]。英國的一項[2]對于140人的調查報告顯示有79.2%人使用過笑氣，且現有證據與其對副作用的認識之間存在令人擔憂的差距。一氧化二氮是一種微甜無色的氣體，不容易揮發及燃爆，具有迷幻劑的效果。它在各個領域有各種各樣的用途，大劑量吸入或（和）長期接觸會導致慢性缺氧，繼而引起嚴重的神經、精神及血液,心臟疾病，猝死等疾病[3]。近20余年國外文獻報道多例有關笑氣導致脊髓疾病的病例，均認為吸食笑氣與維生素B12缺乏性脊髓病相關[4]。國外一項病例報道，一名21歲女大學生吸食大量的N2O一個月左右開始出現復視，雙下肢無力減低癥狀，血維生素B12嚴重減低，予以大量補充維生素B12后癥狀有所好轉[5]。N2O主要通過不可逆氧化維生素B12的中心鈷原子轉化為其他鈷胺素類似物，并快速且優先被排出體外，進而引起維生素B12活性喪失且廣泛缺乏，快速抑制蛋氨酸合成酶活性，甲基丙二酰輔酶A變位酶（MCM)活性減少，最終導致巨幼紅細胞增多、貧血和髓鞘脫失[6]。

維生素B12，又稱鈷胺素。目前認為維生素B12在機體內具有生理活性的兩種形式為甲基鈷胺素和5’脫氧腺苷鈷胺素，其中甲基鉆胺素作為5-甲基四氫葉酸-同型半胱氨酸-甲基轉移酶(蛋氨酸合成酶)的輔助因子，使甲基四氫葉酸轉變為四氫葉酸，再將同型半胱氨酸轉變 為甲硫氨酸(蛋氨酸)，維持神經髓鞘的產生與代謝[7]。但是，有些血清中維生素B12水的檢測平正常也是不可以排除體內的維生素B12缺乏或失活。在血清中，維生素B12降低往往出現在HCY和甲基丙二酸升高之后，因此認為后二者的升高對診斷疾病敏感性較高，是更為有價值的臨床實驗室診斷指標.研究等指出血清同型半胱氨酸水平升高可間接反映體內維生素B12缺乏，而且比血清維生素B12的下降出現更早，敏感性更高，發現部分以感覺障礙起病的患者在治療過程中會出現運動功能受損，甚至截癱，提示感覺功能的受累先于運動或者維生素B12缺乏導致的運動障礙機制與其引起的感覺受損機制不同[8]。

表3 這是隨訪過程中相關量表評分

維生素B12只對兩種酶起輔助作用:蛋氨酸合成酶和l-甲基丙二酰輔酶a突變酶。維生素B12缺乏會導致巨幼細胞貧血、脫髓鞘疾病和非特異性神經精神癥狀。它可以模擬血液癌或罕見的神經疾病，如格林-巴利綜合征[9]。N2O消耗維生素B12的機制被認為是通過氧化來實現的。因此，這種形式的B12缺乏癥比攝入不足、吸收不良或惡性貧血引起的B12缺乏癥出現得更快[10]。一般情況下，由于B12缺乏導致的N2O毒性癥狀可在開始使用后2天至2個月發生[11]。在一項研究中，有證據表明66%的N2O僅暴露4小時就會導致血漿同型半胱氨酸水平升高。我們的病人很幸運，她在MRI上沒有像其他類似病例的病人那樣出現脊髓神經病變[12]。

值得注意的是，雖然有一些病例報告詳細描述了神經癥狀的可逆性，且MRI上脊髓病改變的情況消失了，然而也有許多N2O中維生素B12缺乏的病例報告發現，即使肌內注射大量的維生素B12，這些癥狀也不是完全可逆的[13-14]。營養不良或其他引起維生素B12缺乏的疾病病人更易出現維生素B12減低的癥狀。例如，一個病例報告了鐮狀細胞病患者的格林-巴利綜合征癥狀，但隨后發現該患者一直在使用N2O治療疼痛危象[15],這個病例與其他使用N2O導致B12缺乏的病例報告相似。不同的是，在這里，病人使用N2O來控制焦慮(與娛樂相反)，沒有N2O麻醉的歷史。盡管N2O導致維生素B12缺乏可以通過大量補充維生素B12得到改善及恢復正常水平，但是其導致的神經系統損害，即使補充維生素B12，也不一定完全可逆。

綜上所述，長時間吸入一氧化二氮導致的維生素B12缺乏，導致神經系統廣泛損害。當往往易于與其他原因導致的周圍神經病變混淆，難以鑒別，因此對于來就診的健康青年患者要仔細詢問病史及既往史個人史，首先要求考慮到笑氣中毒的情況，以免誤診漏診。

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