新型冠狀病毒肺炎患者伴肝功能受損的臨床特征分析

何穎雪 潘璐璐 王仁伴 張一帆 馮添洋 黃朝興

2020年初，湖北省武漢市暴發(fā)了新型冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus 2，SARSCoV-2）感染的肺炎[1-2]，并發(fā)現(xiàn)存在人際傳播與家族聚集性傳播現(xiàn)象[3]。新型冠狀病毒肺炎（corona virus disease 2019，COVID-19）診療方案[4]中提及部分患者可出現(xiàn)轉氨酶的升高。SARS-CoV-2與嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus，SARS-CoV）的基因組序列同源性為82%，與中東呼吸道綜合征冠狀病毒（middle east respiratory syndrome coronavirus，MERS-CoV）的基因組序列同源性為50%，這3種冠狀病毒均可引起嚴重的呼吸系統(tǒng)疾病。據(jù)報道，60%以上的SARS-CoV患者存在肝功能損害[5]，MERS-CoV感染患者也存在肝功能損害[6]。筆者就溫州市中心醫(yī)院收治的51例COVID-19患者伴肝功能受損的臨床特征作一分析，報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2020年1月17日至2月20日溫州市中心醫(yī)院收治入院的132例COVID-19患者的臨床資料，51例（38.6%）伴肝功能受損（ALT或AST升高超過正常值范圍）。COVID-19診斷標準：符合流行病學接觸史，臨床癥狀，胸部CT檢查，痰液或鼻、咽拭子RNA檢測SARS-CoV-2核酸陽性。同時根據(jù)診療方案[4]，分為輕型、普通型、重型、危重型4型。排除既往有肝硬化、肝功能不全病史，年齡＜18歲，尿毒癥患者。51例肝功能受損患者中22例入院時發(fā)現(xiàn)肝功能受損，29例住院治療期間出現(xiàn)肝功能受損。本研究經(jīng)溫州市中心醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準，患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的一般情況、流行病學史、主要臨床表現(xiàn)、武漢市居留史、治療方案等，資料完整準確，真實可靠。

1.2.2 血常規(guī)、肝功能檢測 采集患者清晨空腹靜脈血，使用含有乙二胺四乙酸抗凝劑真空釆血管采集血液標本2～4 ml，30 min內(nèi)送檢。

1.3 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 23.0統(tǒng)計軟件。正態(tài)分布的計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態(tài)分布的計量資料以 M（P25，P75）表示，組間比較采用Mann-Whitney U檢驗；計數(shù)資料以頻數(shù)和構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 51例肝功能異常患者一般資料 51例患者平均年齡50.2歲；其中男32例（62.7%），女19例（37.3%）；有武漢旅居史17例（33.3%）。發(fā)病時臨床癥狀：發(fā)熱40例（78.4%），咳嗽、咳痰4例（7.8%），腹瀉3例（5.9%），無癥狀2例（3.9%），腹痛1例（2.0%），氣促、乏力1例（2.0%）。入院前病程平均5.7 d。輕型1例（2.0%），普通型 38例（74.5%），重型 7例（13.7%），危重型 5例（9.8%）。

2.2 入院時肝功能受損患者與正常患者臨床特征比較 見表1。

表1 入院時肝功能受損患者與正常患者臨床特征比較

由表1可見，與入院時肝功能正常患者相比，入院時肝功能受損患者年齡較大，BMI較高，重型、危重型比例較高，高血壓病史比例較高，淋巴細胞計數(shù)較低，堿性磷酸酶、γ-谷氨酸轉肽酶、直接膽紅素、CRP、ESR、乳酸脫氫酶及肌酸激酶水平較高，接受激素、抗生素治療比例較高，接受中草藥治療比例較低（均P＜0.05）。

2.3 住院治療期間出現(xiàn)肝功能受損患者與正常患者臨床特征比較 見表2。

表2 住院治療期間出現(xiàn)肝功能受損患者與正常患者臨床特征比較

由表2可見，與住院治療期間肝功能正常患者相比，住院治療期間出現(xiàn)肝功能受損患者年齡較大，高血壓病史、糖尿病史比例較高，γ-谷氨酸轉肽酶、甘油三酯、ESR水平較高，接受激素、中草藥治療比例較高（均P＜0.05）。

2.4 臨床治療情況 51例肝功能異常患者入院后均接受洛匹那韋利托那韋片+鹽酸阿比多爾片（石藥集團歐意藥業(yè)有限公司）或鹽酸阿比多爾顆粒（江蘇漣水制藥有限公司）+聚乙二醇干擾素α-2b（北京凱因科技股份有限公司）注射液霧化吸入抗病毒治療。45例患者使用甘草酸二銨膠囊（正大天晴藥業(yè)股份有限公司）治療，38例患者使用多烯磷脂酰膽堿膠囊（北京安萬特制藥有限公司）治療。23例患者使異甘草酸鎂注射液（正大天晴藥業(yè)股份有限公司）治療。7例患者使用谷胱甘肽片（重慶藥友制藥有限公司）治療，2例患者接受復方甘草酸苷膠囊（山東濰坊中獅制藥有限公司）治療。患者轉氨酶水平在用藥治療2～7 d后均恢復正常。

3 討論

COVID-19是一種由SARS-CoV-2感染引起的急性傳染病，主要經(jīng)飛沫和接觸傳播，以發(fā)熱、乏力、干咳為主要臨床表現(xiàn)，發(fā)病早期外周血WBC正常或減低，淋巴細胞計數(shù)減低，部分患者可出現(xiàn)轉氨酶、乳酸脫氫酶、肌酶和肌紅蛋白增高，多數(shù)患者CRP和ESR升高[4]。在Huang等[5]對41例COVID-19患者的分析中發(fā)現(xiàn)，AST水平在15例（37%）患者中升高，在ICU接受治療的13例患者中，8例（62%）出現(xiàn)ALT升高，在28例不需要ICU監(jiān)護的對照組患者中，僅有7例患者（25%）出現(xiàn)AST升高。Guan等[7]的一項大樣本隊列研究報道了1 099例COVID-19患者，其中重癥患者的轉氨酶水平也高于非重癥患者。

本研究中51例（38.6%）患者出現(xiàn)肝功能損害升高。有研究報道，16.1%～53%的COVID-19患者ALT和AST水平升高[5-10]。入院時肝功能受損患者血淋巴計數(shù)低，CRP較高，同時乳酸脫氫酶及肌酸激酶升高，而這些特征，在入院接受治療期間出現(xiàn)肝功能受損患者中均未出現(xiàn)，提示前者的肝損傷可能主要與SARSCoV-2對肝細胞的損傷有關，后者的肝損傷可能為廣譜抗病毒藥物洛匹那韋利托那韋片與鹽酸阿比多爾片導致的藥物性肝損傷[11-12]，同時也需考慮激素及中草藥導致的轉氨酶升高。

目前SARS-CoV-2對肝臟的損傷機制不明確，有以下幾點推測：第一，病毒感染直接引起肝臟細胞損傷，約2%～10%的COVID-19患者出現(xiàn)腹瀉癥狀，在其糞便和血液樣本中檢測到 SARS-CoV-2的核酸[13]，這一發(fā)現(xiàn)提示病毒可能通過消化道或血液循環(huán)侵襲肝臟。第二，Huang等[5]研究也指出，COVID-19患者 IL-4、IL-10水平上升，表明其 Th 2反應也有一定升高，可能存在Th 1與Th 2反應的失衡，由此引起的細胞因子風暴可能也是肝臟損傷機制之一。第三，缺氧，缺氧可以使肝細胞水腫、細胞膜破壞、細胞器線粒體崩潰、肝酶釋放，以致細胞變性壞死[14]。

肝功能受損患者在使用護肝藥物后，治療期間肝功能均可恢復正常，表明COVID-19患者的肝功能受損程度較輕，而且可能是一過性損傷。另外Chen等[15]的研究中指出SARS-CoV-2進入細胞的路徑與SARS一致，是以血管緊張素轉化酶2作為進入細胞的受體，甘草酸可以與血管緊張素轉化酶2結合，因此甘草酸制劑治療SARS-CoV-2感染導致的肝損傷具有潛在的應用價值，臨床需有待進一步證實。在本研究中，對出現(xiàn)肝損傷的患者及時使用護肝藥物，可以及早避免肝功能進一步惡化的嚴重后果。

當然，本研究也存在局限性。首先本研究為回顧性研究，再者病例數(shù)量有限，難以用多變量校正方法評估宿主疾病嚴重程度危險因素。這是一個中等規(guī)模的住院患者病例系列，更大的隊列收集及標準化數(shù)據(jù)將有助于進一步定義臨床表現(xiàn)、自然病史和危險因素。