釕催化1 6-烯炔環化反應的研究進展

王姍姍 王永杰 譚春霞 劉銳

摘 ?要： 五元環和六元環是許多藥物及生物活性分子中的基本結構單元，廣泛存在于各種天然產物中.因此，開發高效的合成方法構筑五元/六元環一直是有機合成的熱點課題之一.其中，由于過渡金屬釕（Ru）催化1，6-烯炔的環化反應具備原子經濟、反應條件溫和、對官能團兼容性好、產率和選擇性高等特點，近年來得到了研究者的廣泛青睞.基于反應機理及產物的多樣性，簡要綜述了Ru催化1，6-烯炔環化反應的發展歷程和最新進展.

關鍵詞： 釕（Ru）; 1，6-烯炔; 催化; 環化反應; 原子經濟性

中圖分類號： O 6-1 ? ?文獻標志碼： A ? ?文章編號： 1000-5137（2020）04-0443-11

Abstract： As the fundamental building blocks of medicines and bioactive molecules，five- or six-membered rings could be easily found in a series of natural products.Therefore，the development of methodologies toward the formation of five- or six-membered rings-containing compounds is still a hot topic in synthetic chemistry.Of all significant methods，ruthenium（Ru）-catalyzed 1，6-enyne cyclization reactions are especially attractive because of the atom-economic fashion，mild reaction conditions，good functional group tolerance and excellent selectivity.This review will focus on the development and recent process of Ru-catalyzed 1，6-enyne cyclization reactions on the basis of the different mechanisms and product diversity.

Key words： ruthenium（Ru）; 1，6-enyne; catalysis; cyclization; atom-economy

0 ?引 ?言

1985年，著名有機化學家TROST[1]利用金屬鈀（Pd）催化烯炔的環化反應實現了烯炔的阿爾德-烯（Alder-ene）環異構化反應.盡管當時這個反應對有機官能團的兼容性較差，但是這個反應的發現為烯炔環化反應奠定了堅實的基礎.從那時起，科學家們相繼發展了許多其他過渡金屬絡合物催化的烯炔環化反應，合成了系列重要的五元環/六元環化合物.近年來，過渡金屬絡合物催化烯炔的環異構化反應再次激發了人們的興趣，主要原因是人們發現它們在系列重要的天然產物合成中有重要的應用，例如愈傷組織A和呋喃喹啉A/B/C[2].其中，利用過渡金屬催化的1，6-烯炔的環化反應構筑五元/六元環狀化合物則是一種非常高效的方法.這種方法的優點在于反應條件溫和、對各種官能團兼容性好、原料簡單易得及原子經濟性等.本文作者簡要介紹了金屬釕（Ru）催化1，6-烯炔環化反應的通用機理，再結合具體示例綜述Ru催化烯炔環化反應的研究進展.

1 ?Ru催化烯炔環化反應的機理

根據Ru絡合物和1，6-烯炔的配位方式，可以將Ru催化1，6-烯炔的反應機理分為以下幾種：氧化環化機理、烯丙基C-H活化機理、碳碳三鍵C≡C活化機理和復分解機理[3-4].

1.1 氧化環化機理

如圖1所示，當金屬Ru含有富電子配體時，首先在反應溶液中經歷配體解離過程，產生金屬Ru配位不飽和中心[Ru]n.然后金屬Ru的配位不飽和中心可以同時與碳碳雙鍵C=C及C≡C配位，形成含有18個電子的金屬Ru活性中間體，再通過氧化環化的過程生成環戊烯Ru中間體，與此同時金屬Ru的化合價由+2變為+4.在環戊烯釕中間體中，當金屬Ru β位上含有氫（H）原子時，環戊烯釕中間體可以通過β-H消除的方法產生乙烯基釕中間體.最后通過金屬還原消除反應得到相應的Alder-ene產物[5].

1.2 烯丙基C-H活化機理

然而，金屬Ru絡合物與1，6-烯炔也可以通過烯丙基C-H活化機理同樣制備出含有1，3-二烯或1，4-二烯的環狀化合物，如圖2所示.這種機理的關鍵在于當金屬Ru與1，6-烯炔的C=C雙鍵配位之后，直接通過烯丙基C-H活化的方式產生烯丙基釕中間體;然后再通過氫金屬化的策略得到相應的乙烯基釕中間體，最后再通過金屬還原消除的方法制備出二烯類化合物，其中產物的類型與1，6-烯炔的結構有重要的關系[6].

1.3 C≡C活化機理

一般情況下，如果在烯炔環化反應中所采用的金屬Ru絡合物含有強吸電子配體，那么這種金屬Ru絡合物可以作為一種較強的路易斯酸，通過C≡C活化機理將1，6-烯炔轉化為一系列重要的環狀化合物.如圖3所示，采用強親電/親三鍵的金屬Ru絡合物為催化劑，那么金屬Ru絡合物首先能夠與1，6-烯炔配位形成η2-配合物，然后通過6-endo-dig或5-exo-dig環化反應的方式分別產生金屬Ru活性中間體，再通過分子內重排和金屬消除等步驟最后制備出雙環[4.1.0]庚烯類化合物或者復分解產物[7].

1.4 復分解機理

當卡賓型的金屬Ru絡合物與1，6-烯炔反應時，一般情況下則通過復分解反應產生相應的1，3-二烯類環狀產物（也稱為復分解產物），這種反應通常包含2種機理.如圖4所示，當卡賓釕絡合物與1，6-烯炔的C≡C首先結合時，稱為Yne-then-ene型機理.在這種反應機理中，Ru配合物與C≡C通過復分解反應形成環丁烯釕中間體;然后通過分子內重排反應分別產生2種乙烯基卡賓釕中間體;最后再通過卡賓釕中間體與獨立的C=C的復分解反應釋放出對應的五/六元復分解產物，與此同時產生金屬Ru活性中間體.然而，針對Ru催化1，6-烯炔的復分解反應的影響因素目前并未明確，因為動力學研究表明卡賓釕也可以與1，6-烯炔的C=C首先結合，通過Ene-then-yne的路線合成出類似的五/六元復分解產物，如圖5所示[8].

2 ?Ru催化1，6-烯炔環化反應

根據Ru催化1，6-烯炔環化反應中反應原料的多樣性，可以將其分為單分子環異構化反應和雙分子環化反應.

2.1 單分子環異構化反應

1995年，TROST等[9]首次發現了金屬Ru絡合物可以催化1，6-烯炔的Alder-ene環異構化反應，如圖6所示.在這個反應中，TROST采用在空氣不穩定的環戊二烯基三（乙腈）釕（II）六氟磷酸鹽（CpRu（MeCN）3PF6）為催化劑，以丙酮和甲苯作為反應溶劑，以O/N鍵連的1，6-烯炔為反應原料，合成了系列重要的環狀1，4-二烯化合物.值得注意的是，在這個反應中，1，6-烯炔烯丙位上取代基的類型和數目對產物的類型有重要的影響.

2000年，TOSTE等[5]對CpRu（CH3CN）3PF6催化1，6-烯炔環異構化反應制備五元雜環化合物的反應進行了詳細的研究.結果表明：催化劑的用量及反應物的濃度與反應速率、產率有重要的關系.例如，當烯炔的炔丙位含有OBMP基團時，對應目標產物的產率高達83%，如圖7所示.這個反應在丙酮或N，N-二甲基甲酰胺都有可以順利的進行，且對1，7-烯炔也具有良好的兼容性.

2001年，TROST等[10]提出利用Ru催化分子內[5+2]環加成反應的策略合成七元環的方法.采用摩爾分數為10%的CpRu（CH3CN）3PF6為催化劑，可以在30 min之內將含有環丙烷的1，6-烯炔骨架結構轉化為對應的雙環化合物，其產量高達80%，如圖8所示.此外，研究表明可以通過選擇不同的取代基對產物的相對構型進行調節，系統地控制反應的區域選擇性.這種反應方法已經在天然產物合成中有重要的應用.2003年，TROST等[11]發現該反應對烯丙位含有取代基的1，6-烯炔也有良好的兼容性，這進一步拓寬了Ru催化1，6-烯炔的底物范圍.結果表明底物中取代基的類型和位置對環丙烷結構的鍵裂解方向有一定影響.因此可以通過調節取代基的策略來控制環加成過程的非對映選擇性.該反應涉及3個C-C鍵的形成和2個C-C鍵的裂解，這進一步驗證了Ru催化的分子內[5+2]環加成反應的機理.首先金屬Ru活性中間體與烯炔的不飽和鍵進行配位，形成釕環戊烯中間體，然后通過環丙烷的插入反應形成了環辛烯釕中間體;最后通過還原消除反應生成對應的七元環產物.

2010年，TROST等[12]發現摩爾分數為5%的CpRu（MeCN）3PF6可以將物質的量濃度為0.1 mol·L-1的戊烯基烯炔轉化為5，5-稠環化合物.這個反應的優點在于反應時間短（23 ℃下反應3 h）、產率和選擇性高等.如圖9所示，當取代基R為叔丁基二甲基硅氧基（OTBS）時，產率高達85%，非對映體過量（dr）大于19/1.當取代基為酯基時，這個反應依然具有良好的非對映選擇性.

基于以上研究成果，TROST等[12]在類似的反應條件下也實現了從1，7-烯炔到氫化萘化合物的轉化，如圖10所示.在這個研究工作中，發現這種雙環化反應對各種官能團的兼容性均較好，包括醛、酰胺和羧酸.盡管對含有伯醇結構底物的反應性相對較差，但可以通過增加催化劑負載量、延長反應時間和升高溫度的策略提高對應化合物的產率.此外，當炔烴末端含有大位阻取代基時，例如TMS，反應在常規優化條件下較難進行，這表明取代基空間位阻對反應有一定的影響.

與此同時，TROST等[12]發現也可以利用基于環庚烯的烯炔在丙酮中合成一系列含有六元環和七元環的環狀化合物，如圖11所示.這個反應也對各種官能團有較好的耐受性，例如含有酯（99%產率）、醛（87%產率）和酰胺（99%產率）等.但是當烯炔底物中含有氰基時，雙環化反應無法順利進行，因為氰基可以導致催化劑失活.

同年，TROST等[13]報道了利用Ru催化烯炔醇合成雙環[3.1.0]庚烷酮類化合物的環異構化反應，如圖12所示.與經典反應機理不同，烯炔醇首先通過炔丙醇的氧化過程產生含有羰基的卡賓釕中間體，然后卡賓釕中間體與C=C通過[2+2]環加成/金屬消除的策略釋放出相對應的雙環[3.1.0]庚烷酮產物.在這個反應中，添加劑三氟甲磺酸銦（In（OTf）3）、樟腦磺酸（CSA），及反應體系的濃度對提高反應產率有重要的促進作用.此外，底物的拓展研究表明這個催化過程對1，7-烯炔也有良好的實用性.

2017年，TROST等[14]在以前的研究基礎上開發了一種新型的帶有鹵素轉移的環異構化反應，如圖13所示.該反應對且對各種官能團也有很好的兼容性.通過對反應溶劑的優化和仔細篩選，發現當使用0.5 mol·L-1的四氫呋喃（THF）溶液為反應體系，以摩爾分數為5%的CpRu（MeCN）3PF6作為催化劑，在50 ℃下反應18 h時，反應產率高、選擇性好.對1，6-鹵代烯炔的底物拓展實驗表明端炔位含有甲基時，對應目標產物具有較高的立體選擇性和產率;其次，利用甲硅烷基醚取代的烯炔也可以高效合成相應的產物，表明空間位阻對反應的影響較小.然而，當炔烴末端位置含有芳香取代基時，對應目標化合物的順反（Z/E）選擇性較差，并且這些反應也需要較高的反應溫度來實現底物的完全轉化.值得注意的是烯炔中雙鍵的構型對反應沒有明顯的影響.

1994年，CHATANI等[7]利用[RuCl2（CO）3]2為路易斯酸催化劑，實現了從1，6-烯炔到其復分解產物的轉化，如圖14所示.控制實驗表明這個反應是通過C≡C活化機理來實現.在這個反應體系中，一定壓力的一氧化碳（CO）氣體不僅有利于提高反應產率，而且也能夠縮短反應時間.但是這個方法的局限性在于只對C原子鍵連的烯炔具有良好的兼容性，制備出對應的復分解產物.此外，如果烯炔的C≡C與吸電子基團相連時，則得到2種1，3-二烯類化合物，這些實驗數據表明烯炔的環化反應中存在碳碳骨架的重排路線.

2019年，LIU等[15]發現當烯炔的鍵連基團為對甲苯磺酰胺基（NTs）時，在類似的反應條件下可以制備一系列重要的雙環[4.1.0]庚烯類化合物，最高產物產率可達92%，如圖15所示.研究表明烯炔的鍵連基團對產物類型有決定性作用，其原因可能是雜原子能夠穩定卡賓釕中間體.此外，當1，6-烯炔的鍵連基團為胺時，環異構化反應無法正常進行，這是因為氮（N）原子可以與金屬Ru發生配位，從而影響Ru絡合物的催化活性.

在眾多的復分解反應中，近年來烯炔的復分解反應逐漸引起了科學家們的廣泛關注.這種反應的優點在于它可以使C≡C和C=C同時參與到復分解反應中，從而一步制備出具有復雜結構的化合物.1994年，KINOSHITA等[16]發現卡賓釕絡合物可以促使1，6-烯炔向對應復分解產物的轉化，如圖16所示.但是這種卡賓釕催化劑對官能團的兼容性較差，無法催化帶有其他功能基團的1，6-烯炔底物.

近年來，YANG等[17]成功地利用第一代Grubbs催化劑通過1，6-烯炔的復分解反應實現了含有吡咯環1，3-二烯類化合物的合成，如圖17所示.ZHANG等[18]利用第二代Grubbs催化劑，采用1，6-烯炔的復分解反應合成了含有二烯結構的6-8元雜環化合物.FENG等[19]利用第二代Grubbs催化劑和乙烯、二苯乙炔和二甲基乙炔二羥酸鹽合成了系列取代的苯衍生物.ANNE等[20]發現在氮氣環境中第二代Grubbs催化劑然對烯炔的環化復分解反應有極高的活性，對應二烯化合物的產率高達99%，如圖18所示.2012年，YUAN等[21]利用烯二炔和第一代Gubbs催化劑，在溫和的反應條件下一步、高效地構筑了含有雙五元雜環的三烯類化合物，如圖19所示.

2.2 雙分子環化反應

相對于烯炔的分子內反應，針對Ru催化烯炔分子間環化反應的研究相對較少.2005年，FALLER等[22]報道了Ru催化1，6-烯炔與水的環化反應，合成了系列羥基取代的五元環化合物.研究表明反應體系的濃度對目標化合物的產率有非常重要的影響，如圖20所示，當烯炔物質的量的濃度為0.030 mol·L-1時，對應雙分子偶聯產物的產率高達82%，此時只有4%的環異構化產物生成.然而，降低反應物的物質的量濃度（0.020 mol·L-1）可以導致催化劑的部分分解，且環異構化產物急劇上升.當反應物物質的量濃度為0.005 mol·L-1時，只有少量的交叉偶聯產物生成.此外，體系中水的含量也對催化劑的分解有一定的促進作用.

SAITO等[23]在研究第三代Grubbs催化劑對烯炔的復分解反應過程中發現乙烯分子可以與1，6-烯炔發生分子間交叉偶聯反應，生成相對應的二烯類化合物（產率為12%），如圖21所示.機理研究表明復分解反應過程中可能存在少量的環戊烯釕中間體，乙烯分子對環戊烯釕中間體的插入反應有助于鏈狀二烯類化合物的形成.這個反應進一步證明了乙烯分子對烯炔復分解反應的影響.然而，當采用富電子的氯（五甲基環戊二烯基）（環辛二烯）釕（Cp*Ru（cod）Cl）為催化劑時，對應交叉偶聯的產物產率可高達82%.

2014年，GARCIA-RUBIN等[24]利用Cp*Ru（cod）Cl為催化劑實現了1，5-烯炔的自身[2+2+2]環加成反應，合成系列重要的并環化合物，如圖22所示.重氫標記實驗和控制實驗表明反應過程中環戊烯釕中間體的形成對烯炔C≡C插入反應的取向有一定的影響.此外，這個反應也可以擴展到1，5-烯炔與其他類型炔烴的[2+2+2]環加成反應.

2016年，LIU等[25]報道了利用烯炔與炔烴的分子間交叉偶聯反應制備系列含有環狀結構的1，5-烯炔類化合物的反應，如圖23所示.在這個催化體系中，1，6-烯炔既可以進行分子間的交叉偶聯反應，也可以通過自身二聚反應合成相應的目標化合物.機理研究表明空間位阻對這個反應有較大的影響，當1，6-烯炔的炔丙位不含有偕二甲基時，烯炔本身容易發生自身[2+2+2]環加成反應.只有當烯丙位的氫原子全部被甲基取代時，炔烴中C≡C對環戊烯釕中間體的插入反應受阻，烯炔自身的[2+2+2]環加成則無法順利進行，反應將朝著分子間交叉復分解反應的方向進行，制備出相應的1，5-烯炔類化合物.這個反應對不同官能團有良好的兼容性，例如吡啶、TMS和鹵素等.

2017年，LIU等[26]利用Cp*Ru（cod）Cl為催化劑，成功地實現了1，6-烯炔與炔烴的分子間[2+2+2]環加成反應，如圖24所示.底物拓展實驗表明系列含有各種官能團的炔烴都能很好地進行[2+2+2]環加成反應，甚至包括未保護的羥基等.當采用非對稱的炔烴為反應原料時，通常情況下得到的是混合物.然而，如果非對稱炔烴中含有羥基或氨基，則得到具有單一構型的[2+2+2]環加成產物.這是由于中間體環戊烯釕中存在交叉配體效應，這對反應的選擇性有重要的影響.

3 ?結 ?論

本文從反應機理及反應產物的多樣性方面簡要綜述了金屬Ru催化1，6-烯炔的環化反應，介紹了系列合成五/六元環狀化合物的方法.這些方法不僅有官能團兼容性良好、反應條件溫和，及原子經濟性等優點，而且操作簡單且易放大.目前這些方法已經在有機合成，尤其是天然產物合成中有重要的應用.可以預測的是隨著有機合成化學的不斷發展，不僅越來越多的烯炔的環化反應將會被應用到有機合成中，而且許多烯炔環化的新型反應將會被開發出來.對利用Ru催化烯炔環化反應構建具有復雜結構的環狀化合物的研究在未來還會不斷深入.

參考文獻：

[1] TROST B M，LAUTENS M.Cyclization via isomerization： a palladium（2+）-catalyzed carbocyclization of 1，6-enynes to 1，3- and 1，4-dienes [J].Journal of the American Chemical Society，1985，107（6）：1781-1783.

[2] TROST B M，DIRAT O，GUNZNER J L.Callipeltoside A：assignment of absolute and relative configuration by total synthesis [J].Angewandte Chemie International Edition，2002，41（5）：841-843.

[3] AUBERT C，BUISINE O，MALACRIA M.The Behavior of 1，n-enynes in the presence of transition metals [J].Chemical Reviews，2002，102（3）：813-834.

[4] VILLAR H，FRINGS M，BOLM C.Ring closing enyne metathesis：a powerful tool for the synthesis of heterocycles [J].Chemical Society Reviews，2007，36（1）：55-66.

[5] TROST B M，TOSTE F D.Ruthenium-catalyzed cycloisomerizations of 1，6-and 1，7-enynes [J].Journal of the American Chemical Society，2000，122（4）：714-715.

[6] TROST B M，TOSTE F D.Mechanistic dichotomy in CpRu（CH3CN）3PF6 catalyzed enyne cycloisomerizations [J].Journal of the American Chemical Society，2002，124（18）：5025-5036.

[7] CHATANI N，MORIMOTO T，MUTO T，et al.Highly selective skeletal reorganization of 1，6-and 1，7-enynes to 1-vinylcycloalkenes catalyzed by [RuCl2（CO）3]2 [J].Journal of the American Chemical Society，1994，116（13）：6049-6050.

[8] HU Y，BAI M，YANG Y，et al.Metal-catalyzed enyne cycloisomerization in natural product total synthesis [J].Organic Chemistry Frontiers，2017，4（11）：2256-2275.

[9] TROST B M，INDOLESE A F，MUELLER T J，et al.A Ru catalyzed addition of alkenes to alkynes [J].Journal of the American Chemical Society，1995，117（2）：615-623.

[10] TROST B M，SHEN H C.Constructing tricyclic compounds containing a seven-membered ring by ruthenium-catalyzed intramolecular [5+2] cycloaddition [J].Angewandte Chemie International Edition，2001，40（12）：2313-2316.

[11] TROST B M，SHEN H C，SCHULZ T，et al.On the diastereoselectivity of Ru-catalyzed [5+2] cycloadditions [J].Organic Letters，2003，5（22）：4149-4151.

[12] TROST B M，GUTIERREZ A C，FERREIRA E M.Differential reactivities of enyne substrates in ruthenium-and palladium-catalyzed cycloisomerizations [J].Journal of the American Chemical Society，2010，132（26）：9206-9218.

[13] TROST B M，BREDER A，OKEEFE B M，et al.Propargyl alcohols as β-oxocarbenoid precursors for the ruthenium-catalyzed cyclopropanation of unactivated olefins by redox isomerization [J].Journal of the American Chemical Society，2011，133（13）：4766-4769.

[14] TROST B M，KALNMALS C A，Stereoselective synthesis of exocyclic tetrasubstituted vinyl halides via Ru-catalyzed halotropic cycloisomerization of 1，6-haloenynes [J].Organic Letters，2017，19（9）：2346-2349.

[15] LIU R，YANG D，CHANG F，et al.An electrophilic ruthenium complex that enables the cycloisomerization of 1，6-enynes to access azabicyclo [4.1.0] heptenes [J].Asian Journal Organic Chemistry，2019，8（11）：2011-2016.

[16] KINOSHITA A，MORI M.Ruthenium catalyzed enyne metathesis [J].Synlett，1994，12：1020-1022.

[17] YANG Q，ALPER H，XIAO W J.Efficient method for the synthesis of chiral pyrrolidine derivatives via ring-closing enyne metathesis reaction [J].Organic Letters，2007，9（5）：769-771.

[18] ZHANG L L，ZHANG W Z，REN X，et al.Synthesis of oxacyclic dienes via ring-closing enyne metathesis：difference in construction of eight-membered rings [J].Tetrahedron Letters，2012，53（26）：3389-3392.

[19] FENG C，WANG X，WANG B Q，et al.One stone two birds：construction of polysubstituted benzenes from the same starting material and precatalyst by switching the active sites of catalyst with different additives [J].Chemical Communications，2012，48（3）：356-358.

[20] GROTEVENDTAG D，LUMMISS J A M，MASTRONARDI M L，et al.Ethylene-promoted versus ethylene-free enyne metathesis [J].Journal of the American Chemical Society，2011，133（40）：15918-15921.

[21] YUAN W，WEI Y，SHI M.Ruthenium-catalyzed intramolecular [2+2+2] cycloaddition and tandem cross-metathesis of triynes and enediynes [J].Chemistry Open，2013，2（2）：63-68.

[22] FALLER J W，FONTAINE P P.Ruthenium catalyzed enyne cycloisomerizations and hydroxycyclizations with skeletal rearrangement [J].Journal Organometallic Chemistry，2006，691（9）：1912-1918.

[23] SAITO N，TANAKA D，MORI M，et al.Ruthenium-catalyzed cyclizations of enynes via a ruthenacyclopentene intermediate：development of three novel cyclizations controlled by a substituent on alkyne of enyne [J].The Chemical Record，2011，11（4）：186-198.

[24] GARCIA-RUBIN S，GONZALEZ-RODRIGUEZ C，GARCIA-YEBRA C，et al.Dihydrobiphenylenes through ruthenium-catalyzed [2+2+2] cycloadditions of ortho-alkenylarylacetylenes with alkynes [J].Angewandte Chemie International Edition，2014，53（7）：1841-1844.

[25] LIU R，NI Z，GIORDANO L，et al.Ruthenium-catalyzed hydroalkynylative cyclization of 1，6-enynes induced by substituent effects [J].Organic Letters，2016，18（16）：4040-4043.

[26] LIU R，GIORDANO L，TENAGLIA A.Ruthenium-catalyzed [2+2+2] cycloaddition of 1，6-enynes and unactivated alkynes：access to ring-fused cyclohexadienes [J].Chemistry：An Asian Journal，2017，12（17）：2245-2257.

（責任編輯：郁 ?慧，顧浩然）