針灸治療帕金森病運動癥狀的臨床研究述評

馬喆 ，陳奕奕 ，劉慧榮 ，，高崚 ，黃艷 ，馬曉芃 ，季亞婕 ，，王珂 ，吳璐一 ，王照欽 ，吳煥淦 ，

(1.上海市針灸經絡研究所，上海 200030;2.上海中醫藥大學附屬岳陽中西醫結合醫院，上海 200437;3.上海中醫藥大學針灸免疫效應重點研究室，上海 200030)

帕金森病(Parkinson's Disease， PD)又名震顫麻痹(paralysis agitans)，是一種典型的老年性疾病，其發病率隨年齡增長而增加，65歲以上老年人患病率為1%～2%，而85歲以上則為3%～5%[1]。本病是發病率僅次于阿爾茲海默病的第二大神經退行性疾病。近年來，PD年輕化問題也逐漸引起重視，約 3.6%的患者發病早于45歲[2]。其臨床表現主要為靜止性震顫、運動遲緩、肌張力增髙、姿勢步態異常等運動癥狀，以及便秘、抑郁、嗅覺減退和睡眠障礙等非運動癥狀，是世界公認的難治性疾病之一，嚴重威脅人類尤其是中老年人健康。

本病病因和發病機制目前尚不明確，普遍認為與遺傳因素、環境因素和老化有關。現代醫學認為其運動癥狀的主要病理改變是中腦黑質多巴胺能神經元進行性丟失，使紋狀體中的多巴胺含量顯著減少。當病變累及一些非多巴胺能(去甲腎上腺素能、胺能和膽堿能)系統或核團時，則會導致感覺異常、睡眠障礙、自主神經功能紊亂和認知精神癥狀等非運動癥狀[3]。當前，運動癥狀的治療主要應用左旋多巴、多巴胺受體激動劑等增加腦內多巴胺濃度或刺激多巴胺受體來改善癥狀，提高患者生存質量[4]。然而，左旋多巴作為治療帕金森病的最常用藥物，在經過一段“蜜月期”治療后會出現一系列的并發癥，包括神經精神癥狀、刻板行為、多巴胺失調綜合征、沖動控制障礙等，此類并發癥的出現在一定程度上會加重PD患者的癥狀，影響患者的生活質量和社會功能[5]。

根據其臨床表現，可將本病歸屬于中醫學“顫證”范疇。古代醫家多從肝腎論述其病因病機，認為肝腎陰虛是本病的本質，同時伴有氣滯血瘀和痰熱內蘊[6]。針灸作為一種傳統的中醫學療法，有著簡、便、廉、驗的特點。自上個世紀末以來，逐漸有研究報道針灸在臨床試驗中可能對 PD具有治療效果，可以改善臨床癥狀，減少抗PD藥物用量并降低其不良反應等[7-8]。近年來，隨著對西藥不良反應的認識加深，人們開始尋求既能有效控制癥狀又無不良反應的替代療法。因此，針灸治療PD的臨床研究也逐年增多，現以1997年1月至2019年10月發表的針灸治療PD運動癥狀的隨機對照試驗(randomized controlled trial， RCT)為主要研究對象，對該領域的臨床研究作一評述，以期為該領域的進一步研究提供參考信息，現報道如下。

1 資料和方法

1.1 檢索策略

檢索數據庫包括外文數據庫和中文數據庫。外文文獻檢索Medline、Embase及Cochrane圖書館注冊的RCT;中文文獻檢索數據庫包括中國知網數據庫(China national knowledge infrastructure database， CNKI)、重慶維普中文科技期刊數據庫(Chongqing VIP Chinese science and technology periodical database， VIP)、中國生物醫學文獻數據庫網絡版(Chinese biomedical literature database，CBM)。檢索年限從1997年1月1日開始，截止至2019年10月31日。中文檢索主題詞包括“帕金森病”“震顫麻痹”“隨機對照試驗”“針刺”“電針”“灸”“穴”等，英文檢索詞為“acupuncture”“parkinsonism”“randomized controlled trial”“RCT”“moxibustion”“Parkinson's disease”“paralysis agitans”等。根據不同數據庫的具體情況分別進行主題詞聯合關鍵詞、自由詞綜合檢索，確保檢索結果的完備性。

1.2 納入標準

①研究對象，有明確診斷的PD患者，種族、年齡、性別不限。②研究設計，針灸治療PD的RCT，限定語言為中文和英文。③試驗組干預措施，試驗組以針灸治療為主(包括毫針、電針、灸法等)，或同時還包括針灸配合其他療法(如藥物療法)，并對針灸的行針手法、取穴及用針材料不加以區別;針灸配合藥物療法時，試驗組與對照組在同一研究中所使用的藥物應一致。④對照組干預措施不限。⑤全文文獻。

1.3 排除標準

①研究對象及干預措施不符合納入標準;②PD非運動癥狀研究;③無明確診斷標準、未提供受試者基本信息或干預措施相關信息的 RCT;④無對照組病例的系列觀察、病例報告、專家經驗、描述性分析等;⑤重復檢出或重復發表的文獻。

1.4 數據提取

由兩位研究人員獨立進行文獻篩選、Cochrane風險評估[9]、數據信息提取與數據庫的建立，Cochrane質量評價包括分配序列產生、分配序列隱藏、受試者和研究者盲法、結局指標評價者施盲、不完整的結局數據、選擇性結局報告、其他偏倚7個方面。由第三位評價員核對數據的一致性，凡遇不一致處討論解決。提取的數據信息主要包括文獻的發表數量、診斷標準、治療方法與結果、腧穴選擇與歸經、治療時間與療程、療效判定標準等。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

根據檢索策略，在上述醫學數據庫中共檢索到中英文文獻共1487篇，將文獻題錄導入Excel中，刪除重復題錄，通過閱讀標題和摘要，排除明顯無關文章，下載并閱讀文獻全文，按照擬定的文獻排除標準刪除無關文獻，最終納入文獻82篇，含中文文獻76篇，英文文獻6篇。具體流程見圖1。

針灸治療 PD運動癥狀的隨機對照試驗文獻年發表量在2017年之前總體上呈增長趨勢，2016年高達12篇是一個高峰，此后出現回落，2019年截至10月31日暫無符合標準的運動癥狀研究文獻，可能與研究人員對非運動癥狀重視程度增高，在運動癥狀研究方面投入漸少所致。詳見圖2。

2.2 診斷標準

對納入的82篇文獻的診斷標準進行匯總統計，結果顯示診斷標準中，有 8個中國行業協會或專家委員會制定的共識意見，有 4個世界各地政府或組織制定的診斷標準，此外均來源于各類教材書籍等。有24篇文獻在西醫診斷標準的基礎上額外采用了中醫診斷標準以明確辨證分型。使用頻率最高的兩個診斷標準分別是“1984年全國椎體外系疾病討論會帕金森診斷標準”和“2006年中華醫學會神經病學分會:運動障礙及帕金森的診斷”。近年來，尤其是在學位論文中，該病的診斷分西醫診斷與中醫診斷兩部分(中醫診斷偏重于辨證分型的確定)，并且標準的種類開始多種多樣，不只局限于會議共識，還有許多教材和指南。近年來，研究者們開始使用較新的國內制定的標準“2016年中華醫學會神經病學分會帕金森病及運動障礙學組:中國帕金森病的診斷標準”，而2015年由國際運動障礙協會(MDS)制定的診斷標準未見出現。詳見表1。

圖1 文獻篩選流程圖

圖2 文獻年度發表量

表1 診斷標準使用情況[8-89]

2.3 針灸療法的使用

對納入的82篇文獻的試驗組干預措施進行統計，結果表明試驗組干預措施主要有兩類，一類為針灸療法聯合藥物治療，主要為針灸配合西藥(美多芭、左旋多巴、卡比多巴或普拉克索)，有少量文獻采用中藥方或中西藥共同使用;另一類是針灸療法的單獨或組合應用，常用的針灸療法依次包括手刺、頭針、電針、艾灸、腹針、穴位注射、溫針灸、眼針和放血等，其中以針刺體穴和頭穴為最常見。詳情見表2、表3。

表2 試驗組干預措施分類統計[8-89]

表3 針灸療法使用情況統計

2.4 經脈及腧穴的選用

對納入的 82篇文獻中試驗組針灸療法的腧穴使用頻次進行統計，結果表明，82篇納入文獻所使用的主穴共66個體穴、14個頭皮針穴位和3個眼針穴位。其中19個穴位的使用頻次不少于10，頂顳前斜線(MS6)使用頻次最高，風池使用頻率次之。詳見表4。

對全部 66個腧穴的歸經、分部、特定穴屬性 3方面情況進行統計，結果表明，針灸治療 PD的臨床取穴共涉及經脈12條和奇經八脈2條，以督脈、足少陽膽經、足太陽膀胱經及任脈的所屬經穴使用最多。詳見表5。

穴位分布以頭部、四肢部為主。頭皮針在PD的針灸治療中應用廣泛，既有單用頭針也有頭針與體針相配合的應用，其中多數研究選取了舞蹈震顫控制區進行刺激。此外還有關于身柱穴、神闕穴、夾脊穴等單穴治療PD的研究，顯示了任脈、督脈在此病治療中的重要作用。

表4 常用穴位統計

表5 常用經脈統計

在納入的82篇文獻中，有73篇文獻描述了治療頻率、每療程治療次數、總療程長度，其中有26篇文獻試驗組針灸干預措施為每日治療1次，以10次為1個療程最為多見，總治療周期數據 14 d到 180 d不等，統計結果顯示總療程長度以30 d、60 d和90 d為多。針刺及艾灸單次治療時間為 15～60 min，其中由于針刺為主要干預方法，以30 min為最多見，而30 min以上者多以針刺特定腦區及夾脊穴為主。詳見表6-表9。

表6 總治療周期統計

表7 單次治療時間統計(留針、電針等)

表8 單次治療時間統計(艾灸、隔物灸等)

表9 治療頻率統計

2.5 療效標準及結局指標

對 82篇納入文獻的療效標準及結局指標進行了統計，療效標準的使用情況以UPDRS和Webster評分為主，主要結局指標評價標準見表10。

表10 療效評價標準使用情況

次要結局指標包括 NeuroCom靈巧動態姿態平衡儀測試數據、腦電圖、功能性磁共振fMRI掃描、實驗室指標(包括血清白細胞介素-1β、胱抑素 C、血清離子水平、超氧化物歧化酶(SOD)、血清丙二醛(MDA)與過氧化脂質(LPO)等)、腦電超慢漲落圖、治療措施的不良反應、對藥物副作用的影響、降低藥物用量等，82篇文獻中有53篇采用了有效率作為結局指標，同時以功能性磁共振作為結局指標的有2篇[62，89]，以實驗室檢測作為結局指標的有 6 篇[8，29，42，48，54，81]，以用 NeuroCom靈巧動態姿態平衡儀提供的量化數據作為結局指標的有 1篇[26]，以對藥物不良反應改善例數作為結局指標的有 6 篇[32，39，48，57，62，77]，以降低藥物用量作為結局指標的有 1篇[88]，以腦電圖或肌電圖作為結局指標的有 2篇[36，45]，以腦電超慢漲落圖監測的腦內乙酰膽堿(acetylcholine， Ach)和多巴胺(dopamine， DA)以及Hoehn-Yahr(H-Y)分期為結局指標的有1篇[45]。

2.6 臨床試驗設計

在納入的82篇文獻中，總共涉及5776例PD患者，其中男性3170例(54.8%)，女性2502例(43.3%)，其余104例因2篇[63，89]文獻未報道性別而無法確定。試驗平均樣本量為70例，最小11例，最大180例。

對偏倚風險評估發現，82篇納入評價的隨機對照臨床試驗中，47篇報告了隨機序列產生方法，5篇采用了恰當的分配隱藏[11，30，32，34，89]，其余試驗的隨機分配方法及分配隱藏不恰當或不清楚。4篇文獻報告了采用盲法[10-11，16，87]，但鑒于針灸治療的特殊性，試驗的實施多采用單盲法。3篇文獻報告使用了結局指標評價者施盲[9，34，89]。絕大多數研究未有脫落病例，其中 10項研究報告了脫落的例數及原因[8-9，20，30，34，48，50-51，61-62]，2 項研究未報告是否有脫落病例[19，26]，4項研究報告脫落病例例數而未報告原因[31，55，57，60]。選擇性結局報告方面因未找到試驗方案均被評為報告偏倚風險不明。其他偏倚方面未發現其他可能導致偏倚的因素，故均判定為低風險。詳見圖3。

圖3 偏倚風險評定量

3 討論

帕金森病作為一種高病殘率的中樞神經系統退行性疾病，嚴重威脅老年人健康[90]。其臨床表現主要為靜止性震顫、運動遲緩、肌張力增髙、姿勢步態異常等運動癥狀，本病的主要病理改變與中腦黑質多巴胺能神經元進行性丟失，進而導致紋狀體中的多巴胺含量顯著減少有關。臨床上針對PD運動癥狀的治療主要以左旋多巴、多巴胺受體激動劑為主，但長期服用此類藥物會出現一系列的并發癥，包括神經精神癥狀、刻板行為、多巴胺失調綜合征、沖動控制障礙等[5]，因此，抗PD藥物的不良反應也不容忽視。對PD患者采取行之有效且低副作用的治療，是保證PD患者老年生活質量的重要措施。傳統治療方法存在顯著的局限性，所以應該提倡用科學的臨床試驗去探索PD的新治療模式[91]。研究表明，針灸療法在改善PD患者運動癥狀方面有較好療效[20，26，84-85]，是治療 PD 臨床癥狀應用較為廣泛的方法之一[92]，但其有效性并未被國際社會廣泛接受，針灸治療PD有效性得不到廣泛認可的原因很多，包括針灸對PD機制研究不夠深入、缺乏高論證強度的臨床研究證據等，且近年來隨著針灸治療 PD的研究逐漸深入，越來越多的研究傾向于針灸對非運動癥狀的作用，如失眠、夜尿癥、便秘等，而運動癥狀由于其頑固性以及容易復發的特點，使研究者的關注度漸小。因此，從文獻角度發掘針灸治療PD運動癥狀的有效方案，并設計規范的隨機對照試驗驗證該方案的有效性已迫在眉睫。

3.1 針灸治療PD臨床研究的診斷標準

采用正確的診斷標準是開展臨床研究的先決條件。隨著醫學對PD認識的不斷深入，該病的診斷標準不斷細化以區別于其他帕金森綜合征，從單純地通過排除標準和支持標準來診斷，到絕對排除標準、警示征和支持性標準的多步驟診斷，提高了臨床診斷的嚴謹性[93]。同時，病情的評估也是 PD診斷的重要組成部分，包括累及范圍、震顫程度、活動能力等，都對治療方案的確立和臨床療效的判定有著重要影響。本研究中，有很大一部分臨床試驗，包括近 3年的研究均采用了相對較陳舊的診斷標準，有一部分研究采用了教材甚至非專業書籍記載的診斷標準，使得納入病例的準確性受到一定影響，進而影響了研究結論的可信性。此外，雖有研究提到了采用Hoehn-Yahr分級表或Webster評分表剔除重癥殘疾患者，或在治療前進行評分，但沒有統一標準排除重病病例，導致納入研究的病例病情嚴重程度各異。

就目前本研究所納入文獻來看，國內文獻以 1984年錐體外系疾病討論會版居多，英文文獻多采用了 UK Brain Bank1997版。最新的2016年中華醫學會神經病學分會制定的中國PD診斷標準僅在2018年的文獻中被引用1次，但2015年國際運動障礙學會制定的PD診斷標準，在2015年之后的26篇文獻中均無采用。此外，還有24篇文獻采用了中、西醫兩套診斷標準，在西醫辨病的基礎上進行中醫辨證，對于以中醫學理論為指導的針灸療法的選穴、針刺手法的采用等有著積極的意義，值得參考。

3.2 PD的針灸治療方案

本研究顯示，目前針灸治療PD臨床研究多為加載試驗，其試驗組干預措施或多針灸療法聯合藥物尤其是左旋多巴制劑，少部分為針灸療法的單獨或組合運用。試驗選穴以督脈、足太陽膀胱經、足少陽膽經及任脈的所屬經穴為多，多選用上述經脈的頭項部、四肢部的特定穴或頭皮針療法。目前針灸治療PD的研究在治療方案上有著較大差異性，有單穴治療[22，35，41，53，79]也有經驗組穴比如“顫三針”“顱底七穴”“醒腦開竅”等。還有近半數文章單用或聯合體針采用了頭皮針療法，尤其是 MS6由于可以調節運動功能而得到了較多應用。綜合來看，治療方案中存在以下兩個問題，一是對辨證組穴配方重視不夠，僅有少數文章在主穴的基礎上根據不同證型制定了相應的配穴選穴方案。在設計針灸相關的隨機對照試驗時，既要使施用于同一組的干預措施保持一致，又要兼顧針灸治療的個體性，在確保主穴一致的前提下，根據患者不同證型給予適當加減。二是療程的設定依據個人經驗，隨意性較強。本研究結果顯示，目前針灸治療PD的臨床研究文獻在治療頻率、單個療程治療次數、總療程數等方面存在較大差異。療程與疾病自身特性有關，亦與干預措施相關，今后應開展針灸治療PD最佳療程的研究，優化療程的長短及間隔時間，提高臨床療效。

3.3 針灸治療PD臨床研究的療效標準及結局指標

本研究納入的文獻中，療效評價多采用尼莫地平法計算各組治療前后的 Unified Parkinson's Disease Rating Scale(UPDRS)評分或Webster評分所得出的療效指數，通過對比療效指數來判斷各組療效差別。中華全國中醫學會老年醫學會所制定的《中醫老年顫證診斷和療效評定標準》也在部分文章中得到了應用，多作為次要標準。此外，客觀指標為數甚少，大多數研究以評分等指標作為療效評判標準，其主觀性過強，減弱了針灸療效的可信度。

在遠期療效方面，僅有少數文獻報告了隨訪情況[9，11，17，34，41，55，62]，大部分研究未進行隨訪或只是提及隨訪但未對失訪情況(失訪人數、失訪原因)及隨訪方式進行交待，導致無法判斷針灸治療的遠期療效。

3.4 針灸治療PD臨床試驗的方法學質量

隨機化方法的合理實施，是研究結果和結論真實性的保證[94]，但大多數文章僅提及“隨機”的字眼而并沒有描述隨機序列的產生方法以及是否做到隨機方案的隱藏。在報告了隨機序列產生方法的文章中，也僅有極少數羅列了具體產生過程。此外甚至有不少文章采用了門診號或住院號單雙號等交替分配的方法進行分組。不完整結局數據或試驗中數據的丟失會導致磨損偏倚，納入的 82 篇文獻中，除 11 篇[8-9，20，30，34，48，50-51，61-62]研究報告了從試驗脫落病例數及脫落的原因外，其余試驗均未報告退出和失訪的病例情況，有可能造成夸大療效。在主要結局指標是主觀評分的情況下，僅有3篇文獻對評測者設盲[9，34，89]，存在實施偏倚和測量偏倚的高度可能性。

此外，樣本含量的估算在 RCT研究中有著重要地位，不同主要結局指標的研究樣本量可能不同。目前納入文獻最高樣本量為180，平均樣本量只有70。樣本量的不足使檢驗效能過低，導致結論缺乏充分依據，不能排除隨機誤差造成的假陽性結果。低檢驗效能的 RCT研究將降低RCT的證據等級。

3.5 針灸治療PD的機制

近年來，針灸對于PD的作用機制逐漸引起了研究人員的興趣，早在 1998年，就有學者[95]對針灸治療帕金森病臨床試驗和機制研究進行了綜述，認為針灸治療帕金森病確切有效且無不良反應，其可能性機制為針灸對PD患者體內抗氧化酶系統的調節作用[96]、提高腦內殘存神經元對多巴胺的合成釋放和代謝[97]以及降低脂質過氧化反應病理性增高[98]等，并提出了許多有價值的問題和思考，為之后的研究提供了思路。其后有研究者[99]認為針刺陽陵泉改變了 1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶(MPTP)造模小鼠黑質的蛋白表達譜，有利于多巴胺能神經元的存活，提示電針可能是治療PD的有效方法。又有研究表明針刺陽陵泉可恢復多巴胺能神經元功能，改善小鼠運動能力，針刺誘導的突觸多巴胺可得性增強可能在改善 MPTP運動功能中發揮重要作用[100]。針刺也能抑制小膠質細胞的激活和炎癥反應[101]，調節抗氧化防御系統[102]。

然而，2010年有循證醫學研究[103]分析了 13個平行隨機對照試驗，其結果表明針灸治療PD的療效與西藥比較無差異。所以，是針灸治療PD療效不顯著還是此前相關文獻研究數量有限且部分研究質量較低，除了設計更加嚴謹的大樣本 RCT之外，還需要更深層次的機制研究作為支持。在本研究中，納入文章雖有部分報道了血清白細胞介素-1β、胱抑素C、超氧化物歧化酶(SOD)與過氧化脂質(LPO)等實驗室指標、fMRI等影像學檢測手段以及隨身傳感器對步態(Gait)的分析等客觀指標，然而對于PD的特異性不高，證據力度不足。近年來，有最新研究表明，自噬的失調與神經退行性疾病密切相關，而針刺陽陵泉穴可以不依賴 m-TOR路徑提高細胞自噬水平，促進異常積聚的α-synuclein自噬清除，減輕小鼠α-synuclein積累以緩解其毒性，從而提高PD模型小鼠運動功能[104]。為針灸治療PD運動癥狀提供了可能性機制依據。

綜上所述，針灸治療PD運動癥狀的臨床研究在機制研究支持的基礎上應進一步拓展，然而，目前針灸治療PD運動癥狀的臨床研究整體質量偏低，在試驗設計方法、診斷、治療和療效評價等方面均需改進，建議在今后的研究中應設計嚴格、高質量的多中心、大樣本隨機對照試驗，以期為臨床決策提供高質量等級的證據。