血清HPA和IL-6對動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者預后的預測價值

曹 兵， 丁 奇， 劉春江， 甄 誠， 劉熙鵬， 張秀峰， 王鵬飛

(河北北方學院附屬第一醫院， 河北 張家口 075000)

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aSAH)是由于顱內動脈瘤破裂后血液流入蛛網膜下腔引起的一系列臨床綜合征，死亡率約為32%～67%，嚴重危及患者生命健康[1]。研究發現[2]aSAH患者的病情與神經功能缺陷、致殘率和死亡率密切相關，預后嚴重影響患者的生存質量。因此需要尋找能夠預測aSAH患者預后的指標并分析其影響因素，以便盡早制定合理的治療方案，進行干預，從而改善患者預后。目前，臨床上應用WFNS分級、Hunt-Hess分級和Fisher分級等評價aSAH患者預后，但方法較繁瑣，不能滿足臨床需求。研究發現[3]患者發生腦出血后炎癥因子被激活，炎癥反應增強，影響患者的預后。乙酰肝素酶(HPA)是一種β-葡萄糖醛酸酶，能夠特異性地降解細胞外基質和基底膜中的硫酸肝素糖蛋白多糖，可參與多種炎癥反應，促進血管生成及細胞遷移和分化[4]；白介素6(IL-6)是趨化因子家族的細胞因子之一，主要由巨噬細胞、T細胞和B細胞分泌，參與機體炎癥反應，并在腦組織損傷過程中發揮重要作用[5]。本文通過分析血清HPA和IL-6對aSAH患者預后的預測價值及影響因素，為臨床診治提供一定的理論依據。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2015年6月至2019年6月河北北方學院附屬第一醫院神經外科診治的219例動脈瘤性蛛網膜下腔出血患者作為研究對象，其中年齡(60.08±13.07)歲，女性86例，男性133例。納入標準：所有患者均符合中華醫學會神經病學分制定《中國蛛網膜下腔出血診治指南2015》[6]中的診斷標準；經頭顱CT證實為蛛網膜下腔出血；經CT動脈造影(CTA)和數字減影血管造影(DSA)明確為單發動脈瘤破裂出血；發病至入院時間<8h。排除標準：年齡<18歲者；入院24h內死亡者；急性顱腦損失者；伴有嚴重肝腎功能障礙者；伴有免疫力低下、腫瘤和血液疾病者；復發的aSAH者；伴有心肺功能障礙者。本研究經醫院倫理委員會批準同意，且研究對象或家屬均知情同意。

1.2方法:收集所有患者的臨床資料，包括年齡、性別、既往病史等基本資料，同時采用問卷調查的方法對患者或其家屬進行相關問題的調查。根據患者出院或死亡時格拉斯哥預后量表(GOS)評分將患者分為預后不良組(GOS：1～3分，85例)和預后良好組(GOS：4～5分，134例)；患者入院后立即采集靜脈血2～3mL，以3000r/min速度離心10min，吸取上清液，放置-20℃備用，檢測血清HPA、IL-6和hs-CRP的水平。應用Elisa法檢測HPA和IL-6，免疫比濁法檢測hs-CRP，所有指標均按照相應試劑盒說明進行操作。

2 結 果

2.1研究對象基本資料:兩組患者性別分布、糖尿病和飲酒史比較，差異未見統計學意義(P>0.05)；年齡、高血壓、吸煙史、GCS評分比較，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。

表1 研究對象基本資料

2.2兩組血清HPA、IL-6和hs-CRP水平比較:預后不良組患者血清HPA、IL-6和hs-CRP水平高于預后良好組患者，差異存在統計學意義(P<0.01)，見表2。

表2 兩組患者血清HPA IL-6和hs-CRP水平比較

2.3血清HPA、IL-6和hs-CRP水平對aSAH患者預后的預測價值:HPA、IL-6和hs-CRP的AUC經DeLong檢驗顯示,差異有統計學意義(Z=2.785,P=0.005；Z=1.999，P=0.044)。ROC曲線結果顯示，血清HPA和IL-6對aSAH患者預后的預測價值優于hs-CRP，見表3、圖1。

圖1 血清HPA IL-6和hs-CRP預測aSAH患者預后的ROC曲線

表3 血清HPA IL-6和hs-CRP水平對aSAH患者預后評估

2.4aSAH患者預后多因素分析:根據aSAH患者預后(預后不良=1，預后良好=0)作為因變量將年齡≥65歲、高血壓、吸煙史、GCS評分<12分、HPA≥3.91ng/mL、IL-6≥47.34pg/mL和hs-CRP≥7.87mg/L作為自變量納入多因素非條件logistics回歸分析，結果顯示年齡≥65、高血壓、GCS評分<12分、HPA≥3.91ng/mL、IL-6≥47.34pg/mL和hs-CRP≥7.87mg/L是aSAH患者預后的影響因素，見表4。

表4 aSAH患者預后的多因素分析

3 討 論

aSAH是一種高致殘率和高死亡率的神經系統疾病，嚴重威脅患者身心健康。當動脈瘤發生破裂時，血液迅速進入蛛網膜下腔，引起顱壓快速上升、腦血流灌注發生下降和短暫性腦缺血，在顱內短暫性腦缺血和紅細胞裂解物的刺激下，機體的炎癥反應通路被激活，釋放大量的炎性介質，最終導致血腦屏障被破壞、腦水腫形成，致使患者死亡風險增加。

hs-CRP是一種由肝臟產生的急性時相炎癥反應蛋白，常用作為炎癥性疾病的評價指標。研究表明[7]hs-CRP與腦出血和腦損傷等疾病密切相關。本研究發現，預后不良組血清hs-CRP水平高于預后良好組，說明hs-CRP參與aSAH患者發病過程。可能是由于aSAH患者血腫周圍組織出現炎性細胞的浸潤，刺激炎性細胞因子表達，并誘導肝細胞大量釋放hs-CRP，加重病情，而且hs-CRP水平升高能造成血小板釋放及凝集功能的異常，影響止血和凝血過程，進一步導致出血量加重，影響患者預后。HAP是一種能降解硫酸乙酰肝素的內源性糖苷酶，參與機體的多種病理生理過程，如炎癥反應和腫瘤轉移等[8]。正常情況下HAP的表達受限，但在病病理狀態下，HAP的表達明顯上升。HAP具有蛋白非酶解活性的促凝功能，從而在凝血和血管形成過程發揮重要的作用。但和腦出血的部位無關。本研究發現，預后不良組血清HAP水平高于預后良好組，說明HAP參與aSAH患者病理生理過程。這可能是由于aSAH發病初期腦出血周圍的血流量明顯下降、血管堵塞、顱內壓急劇升高，造成腦細胞水腫和腦組織缺血缺氧，機體需要促進腦血管新生，緩解腦缺血；HAP通過降解基底膜和細胞外基質，釋放血管內皮生長因子，促使血管生成和內皮細胞的增殖，從而緩解腦缺血缺氧的狀態[9]。另外，當腦出血量越多時，腦血腫周圍的血流量下降就越明顯，腦缺血缺氧就越嚴重，從而造成血清HAP水平顯著上升。IL-6是一種分子量為26kD的多效性炎性細胞因子，參與機體炎癥反應和免疫調節。研究發現[10]機體血清IL-6水平升高，可通過單核細胞誘導中性粒細胞趨化到炎癥損傷部位，釋放大量炎性因子，促使炎癥瀑布形成，加重炎癥損傷，影響神經細胞的修復，加重腦組織損傷。本研究發現，預后不良組血清IL-6水平高于預后良好組，進一步提示IL-6參與aSAH患者病理生理過程。可能是由于aSAH發病后，小膠質細胞和星形膠質細胞能產生并釋放大量的IL-6，同時外周血中的白細胞數量也大幅度增加，而白細胞又能分泌出大量的IL-6，導致血清IL-6水平顯著上升[11]。另外，IL-6在刺激顱內血管痙攣過程發揮重要的作用，可造成血管阻力增加、血流速度降低，從而加重腦缺血和出血；而且IL-6可以誘導炎性因子向神經組織轉移，損傷血管內皮和神經細胞，引起血管內皮細胞分泌的血管活性物質失去平衡，造成大量細胞因子被釋放，血液不能正常凝固，從而發生出血，加重病情，影響患者的預后[12]。

經ROC曲線分析，血清HAP、IL-6和hs-CRP可以作為評價aSAH患者預后的指標，但是HAP、IL-6曲線下面積明顯性高于hs-CRP(P<0.05)，而且兩者約登指數高于hs-CRP，提示HAP、IL-6的臨床價值優于hs-CRP。經多因素logistics回歸分析顯示：年齡≥65歲、高血壓、GCS評分<12分和HPA≥3.91 ng/mL、IL-6≥47.34 pg/mL和hs-CRP≥7.87 mg/L是aSAH患者預后的影響因素，進一步提示血清HAP、IL-6和hs-CRP水平與aSAH患者病理生理過程密切相關。

綜上所述，血清HPA、IL-6和hs-CRP參與aSAH患者病理生理過程，可作為預測aSAH患者預后的評價值指標，但是HPA、IL-6預測價值優于hs-CRP。但由于本研觀察樣本量較少，而且為單中心研究，存在一定的局限性，尚需日后加大樣本量進行多中心研究，探討血清HAP和IL-6對aSAH患者預后的價值及具體作用機制。