硫酸鎂硝苯地平片聯合地西泮對重度子癇前期患者血壓血清sEng sFlt-1水平和妊娠結局的影響

王 紅， 楊 雯， 周 燕， 李玉霞， 劉久英

(華中科技大學同濟醫學院附屬武漢兒童醫院/武漢市婦幼保健院婦產科， 湖北 武漢 430016)

子癇前期(preeclampsia，PE)是妊娠特發疾病，患者出現高血壓、蛋白尿、水腫，甚至抽搐、昏迷等，嚴重危害母兒生命健康[1]，我國PE發病率為9%～10%，且其發病率呈現上升趨勢[2]。PE按病情嚴重程度可分為輕度和重度PE(severe preeclampsia，S-PE)，S-PE造成患者死亡占妊娠相關死亡中的10～16%[3]。目前，臨床上暫無治療S-PE患者的有效方法，現有治療方法是通過解痙、降壓、鎮靜等治療控制患者病情，以延長孕期。硫酸鎂是治療S-PE常用解痙藥物，療效得到肯定，但有研究顯示，單用硫酸鎂治療降壓緩慢，短時間內不能有效控制或回復患者正常血壓，且增大用藥劑量可增加硫酸鎂中毒風險[4]。硝苯地平片(nifedipine，Nf)是常見口服降壓藥，可有效控制血壓，地西泮為鎮靜藥物，但有關三者聯合用藥治療S-PE的報道鮮少。故本文主要探究硫酸鎂、硝苯地平片、地西泮三者聯用治療S-PE患者的療效，研究結果詳細如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取2018年6月至2019年6月我院收治的160例S-PE患者進行研究，按簡單隨機數字表法以1:1比例分為對照組與研究組，每組各80例，兩組患者基線資料均衡可比(P>0.05)，見表1。納入標準：符合S-PE診斷標準者[5]；年齡25～35歲；單胎妊娠者；孕期28～37周者；患者自愿參與此研究，經倫理委員會通過。排除標準：有高血壓史；合并妊娠心臟病、糖尿病者；自身免疫性疾病者；肝、腎功能不全者；病歷資料不全者。

表1 兩組患者基線資料對比

1.2方法:對照組患者使用硫酸鎂+Nf進行治療。具體用藥方式為：靜脈滴注硫酸鎂注射液(廠家：開封制藥有限公司，國藥準字H41022331)，第1天，靜脈滴注含有5g硫酸鎂的100mL葡萄糖注射液(glucose injection，GI)，30min內滴注完，然后再次以1～2g/h的速度緩慢靜脈滴注含15 g硫酸鎂的1000 mL GI。從第2天起，以15g硫酸鎂的劑量維持治療，根據患者病情給藥3～5d，密切監測患者血壓情況。同時，溫水送服Nf(廠家：海南博大制藥廠，國藥準字H46020741)，1次10mg，3次/d，并監測血壓。研究組患者在對照組基礎上加用地西泮。具體用藥方式為：硫酸鎂+Nf用藥方式同對照組。溫水送服地西泮片(廠家：哈藥集團制藥六廠，國藥準字H23021572)，1次2.5mg，3次/d，并監測血壓。囑咐患者臥床休息，飲食清淡低鹽，兩組均治療1周。

1.3檢測指標方法:治療前、治療1周后，對兩組患者進行如下指標檢測：①血壓：使用動態血壓檢測儀檢測患者24h收縮壓(systolic b]oodpressure，SBP)、舒張壓(diastolic blood pressure，DBP)，將檢測儀袖帶固定于患右上臂，囑咐患者監測期間勿進行上肢活動，白天6:00至晚上20:00，每30min檢測1次，夜間20:00至次日清晨6:00，每小時檢測1次，待24h檢測完成后將檢測信息導入計算機處理，得到患者24h SBP和DBP；②血清指標：取患者空腹靜脈血5mL，離心得到血清，使用酶聯免疫吸附試驗法檢測血清中可溶性內皮因子(soluble endoglin，sEng)、血管內皮生長因子受體-1(soluble vascular endothelial growth factor receptors-1，sFlt-1)試劑盒均購自上海瑞番生物科技有限公司，嚴格按照試劑盒上操作說明進行檢測。

1.4評估標準：①臨床療效：治療1周后，根據患者臨床癥狀、血壓情況判斷，患者頭痛、水腫等癥狀完全消失，SBP、DBP恢復正常，為顯效；患者癥狀明顯改善，SBP、DBP下降幅度大于20mmHg，為有效；患者癥狀未改善或加重，SBP、DBP改善較小，為無效。

1.5觀察指標：記錄治療1周后臨床療效，記錄治療前、治療1周后患者血壓(24h DBP、24h SBP)、血清指標(sEng、sFlt-1)檢測結果，記錄患者妊娠結局(早產、剖宮產、胎盤早剝等)，并治療期間患患者藥物不良反應(頭暈頭痛、惡心嘔吐、口干、鎂中毒等)發生情況。

2 結 果

2.1兩組臨床療效對比：治療1周后，研究組總有效率為92.50%，對照組為81.25%，兩組對比差異顯著(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者臨床療效對比n(%)

2.2兩組患者血壓對比：治療1周后，兩組患者24h SBP、24h DBP較治療前均顯著減小(P<0.05)，且研究組患者上述指標顯小于對照組(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者血壓對比

2.3兩組患者血清指標對比：治療1周后，兩組患者血清sEng、sFlt-1水平較治療前均顯著減小(P<0.05)，且研究組患者上述指標顯著小于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組患者血清指標對比

2.4兩組患者妊娠結局對比：治療后追訪患者的妊娠結局，研究組患者中剖宮產、早產、產后出血、宮縮乏、胎兒宮內窘迫、胎盤早剝、新生兒窒息力發生率均顯著小于對照組(P<0.05)。見表5。兩組新生兒均未發生死亡情況。

表5 兩組患者妊娠結局對比n(%)

2.5兩組患者藥物不良反應率對比：治療1周期間，研究組患者出現惡心嘔吐3例、頭痛2例、口干1例、面部紅潮1例；對照組出現惡心嘔吐6例、頭痛3例、口干2例、面部紅潮4例，鎂中毒1例，不良反應發生率分別為7.50%、20.00%；兩組藥物不良反應率對比差異顯著(χ2=4.113；P<0.05)。兩組患者發生的藥物不良反應均較輕微，經對癥治療后緩解。對于對照組中出現的1例鎂中毒患者，立即肌肉注射10mL 10%的葡萄糖酸鈣注射液后患者呼吸抑制等癥狀好轉。

3 討 論

S-PE可造成全身小動脈痙攣，引發管腔狹窄，增加外周阻力，導致血壓持續性上升，具有發病早，病情進展快、嚴重的特點，損傷患者臟器功能，是導致母兒死亡的重要原因，也是臨床研究面臨的的挑戰、研究焦點[6]。S-PE發病復雜，具體發病機制尚未清晰，可能與遺傳、免疫功能紊亂、胎盤因素有關，目前，臨床上多以藥物治療以控制病情的發展[7]。

硫酸鎂是治療S-PE常用藥物，進入體內后，鎂離子(Mg2+)能抑制乙酰膽堿的釋放而阻斷肌肉與神經之間的有效傳導，從而緩解或解除患者痙攣等癥狀；另外，硫酸鎂通過阻斷谷氨酸通道，擴張外周血管，減少血管阻力，降低血壓，增加患者子宮動脈血流量，且硫酸鎂可起到利尿作用[8]。但因硫酸鎂的主要作用為解痙，并未針對病因治療，治療中往往需加大用藥量，降壓起效時間較長，且降壓效果較差，使用過量嚴重時可發生鎂中毒事件，患者出現呼吸抑制、心臟驟停，從而危及患者生命；且即使在用藥劑量控制在治療范圍內，也有發生子癇的可能。Nf屬于常用口服降壓藥，在體內主要通過阻斷鈣離子(Ca2+)跨膜內流，并抑制細胞內Ca2+釋放，減少細胞膜鈣數量，降低細胞膜上鈣通道敏感性，以松弛血管平滑肌，同時可擴張周圍小動脈，降低外周血管阻力，從而降低血壓。本研究中，研究組患者總有效率高于對照組，且血壓控制情況、妊娠結局顯著優于對照組。分析原因，S-PE病情復雜、嚴重，部分患者使用兩藥聯合治療仍不能有效降低其血壓，改善臨床癥狀，而地西泮為中樞神經抑制劑，其可加強或易化γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)的抑制性神經遞質的作用，增強GABA與其受體的結合，降低神經元放電，進而產生較強的鎮靜、抗驚厥、肌肉松弛作用，并可間接擴張小動脈，降低周圍血管阻力，增加血流量，減少氧耗量，對孕婦、胎兒的影響較小[9]，三種藥物協同發揮藥效，共同起到解痙、降壓、鎮靜的效果，改善子宮、胎盤的供血供養，提升胎盤功能，減少對胎兒的影響。

近些年，有研究發現血管內皮損傷與S-PE的發生、發展關系緊密。sEng為抗血管生成因子，其可阻礙轉化生長因子(transforming growth factor-β，TGF-β)與相應受體結合而降低TGF-β的信號傳導，降低NO合酶功能而減少NO的合成，抑制血管內皮的生成，影響胎盤血供，且可增加sFlt-l導致的血管損傷，參與PE的發生。sFlt-l是絡氨酸激酶受體1剪接而成，可抑制血管內皮生長因子(vascular growth endothelial factor，VEGF)、血清胎盤生長因子(placental growth factor，PLGF)的功能，使毛細血管痙攣而造成胎盤局部缺氧，也可抑制滋養層細胞增殖及血管的形成，進而導致孕婦血壓上升，發生PE。正常妊娠過程中，孕婦體內的sEng、sFlt-l含量均處于較低水平，但發生PE時其水平會增加，且隨病情的加重而增多。本研究中，治療1周后，研究組患者血清sEng、sFlt-l水平顯著低于對照組，說明研究組用藥方案更有助于改善血管內皮損傷。這可能與硫酸鎂、Nf、地西泮三者協同作用，從不同的作用機制降低患者血壓、解除或緩解痙攣，降低外周血管阻力，增加血流量，降低氧耗量，進而緩解血管內皮損傷有關。同時，本研究中，研究組患者不良反應率低于對照組，說明研究組用藥方案未增加不良反應，安全性較高。這可能與三種藥物聯用，可降低硫酸鎂的用量而降低酶中毒的發生，且地西泮有鎮靜作用，可緩解患者精神緊張、焦慮等癥狀，改善睡眠質量有關。

綜上所述，硫酸鎂、Nf、地西泮三藥聯合治療S-PE患者是一種安全有效的用藥方案，可明顯提升療效，降低血壓，緩解血管內皮損傷，改善妊娠結局，值得推廣使用。