CT引導下經皮冷凍消融治療胃癌肝轉移研究初探

胃癌患者中有4%～14%發生肝轉移，并且死亡率較高[1，2]。傳統意義上，肝轉移的預后被認為較差。外科手術是轉移性肝腫瘤標準治療方法，尤其是在可切除的結直腸癌肝轉移患者中，其5年生存率為40%～58%[3，4]，而胃癌肝轉移（GCLM）患者的5年生存率與之相比較低，為20%～35%，此外，只有20%～50%的患者可以進行手術切除[5，6]。目前，尚無用于GCLM 的標準化治療方法。由于年齡較大、合并癥較多、肝功能不良或存在肝外疾病等因素，大多數患者不能選擇外科手術切除[7]。用于治療GCLM 的臨床方式包括全身化療、肝切除、經皮乙醇注射（PEI）、冷凍消融（CA）、微波消融（MWA）、射頻消融（RFA）和激光消融（LA）等，但是這些治療方法效果不一。經皮冷凍消融是一種新的治療方法，由于其良好的療效、較低的并發癥發生率等，已廣泛應用于許多臨床惡性腫瘤的治療。在轉移性腫瘤，尤其是在結直腸癌肝轉移中，進行冷凍消融的研究日益增加，并且顯示出明顯的效果[8]。但是，冷凍消融用于胃癌肝轉移的研究目前較少。本研究旨在探討冷凍消融治療胃癌肝轉移的療效、可行性及安全性，現報道如下。

1 材料與方法

1.1 一般資料回顧性分析2013年1月～2017年1月于我院就診的胃癌發生肝轉移19 例患者臨床資料，共計27 個肝轉移病灶，均行CT 引導下冷凍消融治療。其中男14 例，女5 例，年齡32～85 歲；12例患者有1 個轉移灶，6 例患者有2 個轉移灶，1 例患者有3 個轉移灶。胃切除術中有8 例出現同步肝轉移，其余11 例為非同步肝轉移。經PET-CT 掃描確認所有19 例患者僅表現為肝轉移。轉移性腫瘤長徑1.2～4.7cm，平均3.1cm，所有病變均得到治療。納入標準：通過穿刺活檢取得組織病理學依據，確認為肝轉移灶；少于3 個肝轉移灶；所有患者術前均接受常規血液檢查，確認凝血功能無異常；肝功能狀態Child-Pugh A 級或B 級，且除外合并術區感染。排除有進行性肝外疾病或肝衰竭跡象的患者。所有患者及家屬在手術前簽署書面知情同意書。

1.2 經皮冷凍消融治療方案采用Galil CryoHit 氬氦刀冷凍消融系統，穿刺針規格分別為14G、16G和18G，針頭溫度可達-120℃～-165℃。整個治療過程使用Philips 16 排多層螺旋 CT，確定穿刺點及穿刺路徑，局部消毒、鋪巾、區域浸潤麻醉，在CT 引導下，將冷凍針通過最合適的穿刺路徑穿刺到病變中。完成穿刺后，調整冷凍消融針與病灶的位置，滿意后開始消融，消融時間為15～30min。根據腫瘤的位置、大小和數量選擇合適的冷凍針數量、類型和配置。在冷凍消融手術期間，每3～5min 進行一次CT 掃描，以觀察冰球的形狀以及周圍組織的變化。冷凍消融直至冰球延伸到腫瘤邊緣以外約1cm。整個過程中密切監測患者的血壓、心率和血氧飽和度。

1.3 化療方案13 例患者采用氟嘧啶作為單一藥物或結合鉑類藥物進行全身化療。盡管胃癌肝轉移患者的治療中尚未證實冷凍消融后化療的益處，但由于存在轉移的風險，建議所有接受冷凍消融治療的患者均接受化療。使用伊立替康2 例，紫杉醇1例，氟嘧啶3 例，氟吡啶亞胺+鉑基試劑7 例，其余6 例患者由于不愿或不耐受而未接受輔助化療。

1.4 療效評價和隨訪冷凍消融后每月進行一次增強CT 掃描和實驗室檢查，以評估治療效果。技術成功被定義為對病變的精確識別，冰球充分延伸超過病變邊緣5～10mm。患者均在冷凍消融后1 個月接受CT 增強掃描，以評估該技術的有效性。手術成功被定義為消融區域無增強，而治療失敗被定義為隨訪圖像上出現結節狀或不規則增強。局部腫瘤進展的特征為消融區出現新的強化病變，或該區的大小或界面變形增加。當局部腫瘤進展或出現消融區域外或其他器官的新轉移灶時，判定為疾病進展。根據冷凍消融時間至任何原因導致的患者死亡時間對總生存期（OS）進行評估。

采用生活質量（QOL）評分（FACT4.0 版）對患者生活質量進行評估。該問卷包含27 個項目，分為4個子量表：身體健康（PWB）、功能健康（FWB）、社會福利（SWB）、情感福利（EWB）。參與者在冷凍消融治療前（T0），冷凍消融治療1 周（T1）、1 個月（T2）、3 個月（T3）和6 個月（T4）時填寫問卷。

采用疼痛視覺模擬評分量表對患者進行疼痛評估。疼痛評分為0～10 分，其中0 分表示無疼痛，1～3 分輕微疼痛，4～7 分中等疼痛，8～10 分嚴重疼痛。在冷凍消融術前和術后1 個月評估疼痛值。

1.5 統計學分析采用SPSS 23.0 軟件進行統計分析。使用t檢驗或非參數檢驗方法比較冷凍消融治療前后的定量指標。使用Kaplan Meier 方法估算OS。P＜0.05 為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 冷凍消融療效所有患者在冷凍消融后1 個月進行增強CT 掃描，均達到有效消融，技術有效率為 100%，表明冷凍消融的可行性。CT 圖像上測得壞死區域直徑2.3～7.2cm，平均3.9cm。其中1 例患者術前、術中、術后CT 圖像見圖1。

2.2 生存分析在隨訪期間，有12 例患者（63.2%）死亡，7 例患者（36.8%）隨訪至今。冷凍消融治療患者的OS 為5～51 個月，中位OS 為16.0 個月。1年、2年和3年生存率分別為78.9%、43.4%和21.7%，見圖2。冷凍消融后局部腫瘤無進展生存期（PFS）為4～24 個月，中位PFS 為8.0 個月，6 個月和12 個月無進展生存率分別為59.2%和23.2%，見圖3。 15 例患者在消融部位出現復發性腫瘤或肝臟或其他器官的新病變，其中4 例顯示肝內和肝外復發，而11 例僅顯示肝內復發。在11 例僅發生肝內復發的患者中，有8 例僅在殘余肝臟中復發，而在消融部位未見復發。單純肝內復發患者可進行重復冷凍消融治療，出現多種肝外復發的患者接受積極化學療法、支持治療等。

圖1 患者冷凍消融術前、術中、術后CT 圖像

圖2 冷凍消融治療胃癌轉移性肝腫瘤的總生存曲線

圖3 冷凍消融治療胃癌轉移性肝腫瘤局部無進展生存曲線

2.3 生活質量與術前相比，冷凍消融治療后在T2、T3 和T4 時，總QOL、PWB 和FWB 平均得分提高（P＜0.05），而在T1 時則有所下降（P＜0.05），見表1。

2.4 疼痛緩解情況冷凍消融術前，有9 例患者出現中度或重度疼痛癥狀，所有患者均需使用阿片制劑控制疼痛。冷凍消融治療后1 個月，9 例患者中有7 例患者疼痛得到緩解，最初出現嚴重疼痛的2例患者在冷凍消融治療后表現為輕度疼痛；3 例中度疼痛患者術后有輕度疼痛；2 例中度疼痛患者術后疼痛完全緩解。

2.5 并發癥10 例（52.6%）因手術操作在治療后穿刺部位或目標病變處感到疼痛；9 例（47.4%）出現不同程度發熱，但體溫未超過38.5℃，且均在1 周內自行消退；6 例（31.6%）出現反應性胸膜炎；2 例（10.5%）出現一過性肝功能下降；1 例（5.3%）出現肝周積液，無氣胸發生。

表1 生活質量評估（分）

3 討論

與結直腸癌相比，盡管胃癌轉移灶局限于肝臟，但由于轉移途徑、生物學特性和侵襲性不同，胃癌肝轉移仍被認為是全身性疾病。因此，全身化療被指定為標準療法，而不是局部療法。與廣泛接受的大腸癌肝轉移局部治療策略相反，胃癌肝轉移的局部治療很少進行，結果也有所不同[2，9，10]。目前，經皮消融治療被認為是患者負荷小且肝外疾病穩定的肝轉移患者的一種替代治療。經皮消融治療包括經皮乙醇注射、冷凍消融、微波消融、射頻消融和激光消融等。研究表明，RFA 對GCLM 患者安全有效，中位OS 為10.0～30.7 個月，1年生存率為66.8%～73.4%[11，12]。CT 引導下大劑量近距離放射療法是一種新的腫瘤療法，其技術有效率為100%，中位PFS 為（3.5±6.3）個月，并且在（6.1±6.8）個月的隨訪期間無局部復發，取得了較為滿意的效果[13]。

由于不同研究中患者選擇標準不一致等，關于PFS、OS 和復發的結果可能不同。Chen 等[14]研究RFA 治療GCLM 的有效性和安全性，1年、2年、3年和5年生存率分別為70%、11%、5%和3%。在Lee 等[15]的研究中，按照RFA 方法，1年、2年和5年生存率分別為73.7%、34.7%和14.5%；另外，在6 個月、1年和2年時局部腫瘤無進展生存率分別為52.4%、45.8%和34.4%。當前，冷凍消融被認為是治療不允許切除的肝惡性腫瘤安全有效的選擇。然而，有關冷凍消融治療肝轉移的大多數數據來自結直腸癌患者的報道[8]，治療GCLM 的數據有限。在本研究中，接受冷凍消融的19 例患者中位OS 為16.0 個月（5～51 個月），1年、2年和3年生存率分別為78.9%、43.4%和21.7%，腫瘤中位PFS 為8.0 個月（4～24 個月），而在6 個月和12 個月時局部腫瘤無進展生存率分別為59.2%和23.2%。結果表明，就療效而言，冷凍消融與RFA 相似。然而，在對包括胃癌在內的各種癌癥肝轉移進行冷凍消融治療的文獻綜述后，Bala 等[16]并沒有得出相同的結論，認為與未行冷凍消融治療相比，沒有證據支持冷凍消融治療的有效性。原因可能為Bala 等分析的大多數研究是在20 多年前進行的，冷凍消融目前的技術熟練度及可操作性已經有了極大的改進。此外，在其研究中胃癌患者僅占全部123 例病例的7.3%，大多數患者為結直腸癌病例。因此，Bala 等的結論可能不適用于胃癌患者，有必要進一步研究，特別是前瞻性研究，以確定和驗證冷凍消融在GCLM 中的有效性。冷凍消融除臨床有效性外還具有其他優勢。目前，冷凍消融技術可以通過CT 監視和跟蹤整個消融過程，從而使治療區域更加清晰可辨。重要的是，與其他熱消融療法相比，術中和術后疼痛的低發生率是冷凍消融的一項特殊優點，這使得患者可以在清醒的情況下接受冷凍消融治療[17～20]。特別是對于一些特殊位置的病灶（肝包膜下、門靜脈旁、膽囊旁等），冷凍消融具有其不可替代的優勢。此外，越來越多的研究證實，冷凍消融后腫瘤抗原會觸發腫瘤特異性免疫反應，從而有助于消除遠處轉移并預防復發性疾病[21]。

在評估腫瘤負荷、治療效果和預后時，必須進行QOL 評估。本研究中使用的FACT 問卷是Cella等[22]開發的國際公認的問卷，其可靠性和有效性已得到證實。目前對冷凍消融后肝轉移患者生存質量的研究有限，本研究中，與手術前相比，患者在手術后1、3 和6 個月的總體生活質量顯著改善，尤其是PWB 和FWB 量表。但是，在冷凍消融后1 周，QOL、PWB 和FWB 略有下降，這可能是由消融后綜合征（如疼痛、炎癥、水腫和肝功能損害）引起的。因此，有效保護肝功能和選擇短效糖皮質激素以減少可能的炎癥對于接受冷凍消融的患者十分必要。但是，隨著消融后癥狀的改善和腫瘤負荷的逐漸減小，生活質量也得到相應改善。此外，術前疼痛患者在消融后1 個月獲得不同程度的緩解，可能由于腫瘤負荷的減輕。肝轉移癌的冷凍消融耐受性良好，本研究中未發生嚴重并發癥。大多數患者表現為自限性癥狀，如穿刺部位或目標病變處疼痛、不同程度發熱、短暫性肝損傷等，均自行恢復或給予及時對癥支持治療而恢復。這些結果可能歸因于對術前患者的嚴格選擇，以及影像引導設備的不斷進步，使冷凍消融能夠展現各種特殊優勢，包括侵入性更小、定位和穿刺更精確等。此外，由于技術的進步，探頭更小，穿刺損傷進一步減小，確保了手術的安全性。

綜上所述，CT 引導下冷凍消融是一種微創技術，并發癥較少，其對于GCLM 患者安全、有效，并可以明顯改善患者生活質量，因此可以在臨床實踐中用于GCLM 的姑息治療。