超長效局麻藥橫空出世

文/本刊記者 郭瀟雅

四川大學華西醫院新研發的超長效局麻藥作用時間可以超過50 個小時，是目前臨床使用的作用時間最長局麻藥的2 ～5 倍。

對于不少患者來說，做次手術可謂“一刀疼三天”。這是因為目前臨床上常用的局部麻醉藥，最長的麻醉時間僅有6個小時，即便是國際上最新流行的麻醉緩釋劑，雖號稱可鎮痛72小時，但實驗結果表明有效鎮痛時間只有十幾個小時而已。因此，超長效局麻藥成為全球各國麻醉科醫師夢寐以求的產品，國際上一些知名藥企相繼開展了相關研發。

四川大學華西醫院麻醉手術中心是中國乃至全球最大的麻醉學科之一，也是全球最大的麻醉科醫師規范化培訓基地，在復旦大學中國最佳?？坡曌u排行中，連續10年名列全國第一。中心現有1200名工作和培訓人員，2019年完成25萬多例的麻醉。從2014年起至今麻醉130萬余例，麻醉死亡率小于百萬分之一，達到了世界領先水平。

近年來，麻醉手術中心以“臨床為本，教研強科”作為學科建設指導思想，在科研方面結出了累累碩果。中心主任劉進教授告訴《中國醫院院長》，過去的五年，中心年均獲得5～10個國家自然科學基金，發表50～60篇SIC論文；中心獲得兩項科技部重大專項課題；作為麻醉轉化醫學的國家地方工程中心，在新藥研究方面發明專利30多項，國際授權專利18項，占全國麻醉藥化合物發明專利的57%，迄今為止實現了新藥創制成果轉化3.37億元，為我國麻醉新藥的臨床研究起到了重要的支撐作用。

6月14日，麻醉手術中心又一款自主研發的新藥面世，這款新藥正是業內苦苦追尋的“超長效局麻藥”。當天，華西醫院與宜昌人福簽署了超長效局麻藥的專利許可與合作開發技術合同。

為求真理以身試藥

“能否有一種超長效的麻醉藥，一針管三天？”八年前，劉進看著病床上術后疼痛難忍的患者，產生了發明超長效局部麻醉藥，最大程度緩解患者痛苦的想法。他的想法得到了臨床醫師和藥物化學家的一致支持。于是，一支“黃金搭檔，強強聯合”的研發團隊在劉進的牽頭下組建了起來。

研發首先由臨床醫師根據臨床需求，提出了新藥的研發方向和一些具體指標，然后藥物化學家依據藥物化學和藥理學的關系，設計并合成出“家族式”的大量化合物。接下來，臨床醫師和試驗員將這些化合物挨個在動物身體上進行試驗，將絕大部分沒有局麻作用的化合物淘汰，少數有作用的化合物進行病理學檢驗以排除神經毒性作用，進而再次篩選。

劉進說道，相比全身鎮痛的麻醉藥，局部麻醉藥通過把切口附近的神經阻斷，不讓疼痛感傳播到脊髓和大腦里去，從而達到鎮痛效果，因而局部麻醉藥的試驗重點是切口周邊神經的損傷問題。做病理學檢驗的目的，正是為了排除對神經造成損傷的化合物?！耙坏ι窠浝w維造成損傷，自然也就感覺不到疼痛了，會給研究人員一種麻醉起效的錯誤認知?！?/p>

2.5億元

超長效局麻藥按照合同要求，專利排他許可費用+合作開發合同金額為2.5 億元。

同時，對這些化合物的穩定性和水溶性進行測試，因為是局麻藥，所以要保證化合物不能在水溶解后就降低了藥效。通過反反復復的篩選，耗費了大量的時間，最終篩選出了一個命名為LL-50的化合物，各項指標都十分良好，經過研發團隊的多次探討，最終確定了下來。

“確定了最合適的候選化合物，但我還是拿不準安全性。雖然在動物身上做了大量的試驗，但關鍵是動物不會說話，誰能保證動物沒有發癢、疼痛等任何異常感覺呢？”劉進告訴記者，為了進一步追求真理，他和團隊里的另外兩名教授率先以身試藥，將LL-50注射到自己身體，經過50多個小時后，他們的身體和注射試驗藥物的局部安然無恙，充分證明了LL-50安全有效，然后才開始新藥的簽約轉化。

“研發團隊用了4年時間設計和合成化合物，用了兩年時間鎖定LL-50化合物，此后，又經過了兩年化合物的申請，同時還申請了美國、加拿大、日本及歐盟主要國家的發明專利，近日終于拿到了國家專利局化合物發明專利的授權。希望通過院企合作，超長效局麻藥能夠加快推進研發速度，造福更多患者?！眲⑦M說道。

6月14日，四川大學華西醫院與宜昌一家藥企簽署“超長效局麻藥”專利許可與合作開發技術合同。

新型局麻藥安全可靠

有了企業的研發支持，又有了授權的化合物發明專利，超長效局麻藥的研發進入了新的階段，即臨床前研究和人體臨床試驗。

臨床前研究首先要保證使企業能夠大規模生產新藥，保證原料藥和制劑生產的質量可控。然后是安全性毒理研究和藥效學試驗。劉進對記者說，局麻藥本身是局部注射到外周神經周圍的，但也可能誤入到血管里。大部分局麻藥有心臟毒性和神經毒性，嚴重的會導致患者殘廢甚至死亡。針對超長效局麻藥的不良反應和副作用，以及長期毒性和短期毒性，研發團隊在動物身上將再次做很多試驗，重點關注對動物神經及臟器的損傷，排除可能的致畸和致癌后果。同時，故意將超長效局麻藥直接注射到動物血管讓其中毒，觀察中毒的表現，為今后在臨床中為醫師提供中毒時的診斷線索，并尋找和確定最佳的救治方案。

上市前的人體臨床試驗共有三期，Ⅰ期是在簽署知情同意書的前提下，主要測試健康志愿者的用藥安全性。采用“爬坡測試”的方法，從低到高逐步分批加大測試劑量，直到測試預先設計的最大測試劑量，或者到受試者有不良反應時停止。I期還會測試新藥的藥代動力學特點，血藥濃度的變化，分析局麻藥的肝臟代謝、腎臟排泄和代謝產物。Ⅱ期試驗由100個左右的小樣本患者，繼續測試新藥的安全性，探索臨床劑量、局部麻醉和術后鎮痛效果。Ⅲ期試驗除繼續觀察藥物的安全性以外，主要關注超長效局麻藥和傳統局麻藥的藥效對照。由600名左右的患者分為兩組，300例用新藥，300例用傳統局麻藥。預期結果若顯示，超長效局麻藥和傳統局麻藥一樣安全，且麻醉和術后鎮痛效果更好，此后便可向國家申請批準上市。

相對于美國正在研發的長效局麻藥脂質體布比卡因而言，劉進團隊研發的超長效局麻藥有四大優勢：一是在動物的雙盲對照實驗中，超長效局麻藥LL-50作用超過50小時，脂質體布比卡因只能作用20小時；二是脂質體布比卡因工業生產更復雜，成本更高，超長效局麻藥生產工藝相對簡單，成本更低；三是脂質體布比卡因不能用于椎管內麻醉，超長效局麻藥應可以安全適用于椎管內麻醉。

劉進表示，超長效局麻藥為化合物單體，今后還可以設計為緩釋劑，麻醉時間可以進一步延長，甚至超過100小時。目前，超長效局麻藥的研發還在繼續，大概還需要六年時間完成所有研究，然后便上市推廣。下一步研發團隊將擴大適應癥的研究，比如拔牙、無痛分娩和剖宮產、晚期腫瘤疼痛、慢性疼痛等，以及兒童對超長效局麻藥的適用情況。在基礎研究方面，致力于攻克世界難題，開發選擇性阻滯感覺神經的局麻藥，避免局麻藥阻滯運動神經導致的運動障礙和交感神經阻滯導致的低血壓等，給患者更好的麻醉和鎮痛體驗，也使華西醫院的麻醉學科再創輝煌。