中南醫院：構筑肝移植技術新高地

文/本刊記者 郭瀟雅

十年磨一劍，如今的中南醫院在肝移植領域已經走在國內前列，得到了國際醫學界的認可。

2020年6月12日，湖北省科學技術獎勵大會在武漢召開。武漢大學中南醫院（以下簡稱“中南醫院”）葉啟發教授團隊主持的“低溫機械灌注保護供肝的關鍵技術體系建立和臨床應用”項目榮獲湖北省科學技術進步一等獎。

此次獲獎的低溫機械灌注系統打破了國外核心技術壟斷，可節約醫療成本人均約8萬元，并且結合項目組自主知識產權的甲殼素納米材料，進一步拓展應用于肝腎功能衰竭患者血液凈化領域，取得了良好的療效。同時，圍繞該低溫機械灌注技術，項目組主持制定了首部《自體肝移植國際共識》，取得一系列國際領先創新性成果，并牽頭將該技術規范寫入了《中國移植器官保護專家共識》。

據介紹，項目組相關研究成果已在國內二十余家大型三甲醫院推廣應用，技術輻射到27個省區市，療效顯著，取得了良好的社會效益，歐洲外科協會前主席Senninger教授、歐洲移植協會主席Rutger J.Ploeg教授以及我國著名肝移植專家鄭樹森院士均對項目給予了高度評價。項目獲批國家專利8項，發表相關論文84篇，SCI收錄33篇。單篇SCI最高影響因子21.95，學術成果被國際頂級期刊雜志引用2273次。主編、參編論著、教材16部，主持制定國內外共識、指南、標準6項，近期新增國家標準1項。

近年來，武漢大學肝膽疾病研究院在中南醫院院領導的支持下，在學科帶頭人葉啟發教授的帶領下，先后成為國內首家DCD器官移植資質單位、中國醫院協會器官獲取與分配管理工作委員會主任委員單位、中國醫師協會器官移植醫師分會移植器官質量控制專業委員會主任委員單位和湖北省肝膽疾病學會會長單位，獲批國家級器官移植醫師培訓基地、國家衛生健康委移植醫學工程技術研究中心中南醫院基地、湖北省自然科學基金創新群體、移植醫學技術湖北省重點實驗室、武漢市自體肝移植工程技術研究中心。研究院在飛速發展中，打造了集醫教研于一體的肝移植技術新高地。

移植六大難點

自1963年Starzl首次將肝移植技術應用于臨床以來，歷經半個多世紀的發展，目前肝移植已成為治療各種終末期肝病唯一的有效方法。受益于新型免疫抑制劑的開發應用和現代外科技術的創新發展，近20年來，中國的肝移植事業取得了令人矚目的長足進步。在國內較大的移植中心，肝移植圍手術期患者的病死率已低于5%，受者的術后1年、5年、10年的生存率已分別達到90%、80%和70%。

1 葉啟發給了肝移植患者無微不至的照顧。

然而，在葉啟發看來，肝移植領域目前還存在六個難點。一是供體器官方面。供體器官短缺是限制我國乃至全世界肝移植技術進一步快速發展的關鍵因素。我國從2015年1月1日起，全面停止使用司法途徑的器官作為移植供體來源，公民去世后自愿器官捐獻成為器官移植使用的唯一合法渠道。公民自愿器官捐獻的重大改革極大促進了我國肝移植事業與國際移植社會同步，但仍然未能解決器官移植領域普遍存在器官短缺的問題。

二是手術技術方面。手術技術是影響移植患者預后的重要因素，手術技術的不成熟會顯著增加術中出血以及術后血管和膽道并發癥的發生率。目前肝移植的常見術式主要包括原位肝移植、背馱式肝移植、減體積肝移植、劈離式肝移植、自體肝移植、活體肝移植、輔助性肝移植和多器官聯合移植。肝移植系列新技術正在我國各大移植中心逐步普及，器官移植隊伍建設上有很大的潛力空間。

三是器官保存方面。目前國內外最常使用的肝臟保存方法是在UW液中靜態冷保存，但該保存方法會導致肝臟一定程度的損傷，影響移植預后。機械灌注保存，尤其是低溫與亞低溫機械灌注保存是近年來器官保存的研究熱點，其保存效果也顯著優于靜態冷保存，但目前尚未在國際上普遍應用。

四是器官質量問題。高質量的供體器官是移植手術成功的重要保障，器官質量優化的研究是當前乃至今后的重點課題，與西方發達國家相比，我國公民器官捐獻尚處于初級階段，腦死亡、心死亡以及腦心雙死亡供體的體外生命支持治療，器官熱缺血、冷缺血和再灌注損傷的評估與優化，以及移植術后并發癥的基礎理論與臨床應用研究都處于起步階段。

五是圍手術期管理方面。患者的術前、術中和術后管理對移植預后具有重要影響。患者術前的全身基礎狀況，術中生命體征、血電解質及血流動力學的監測，術后重癥管理及免疫抑制劑的使用均能顯著影響移植預后。尤其是免疫抑制劑與感染平衡的調整及使用，是移植術后管理的重中之重。然而，器官移植圍手術期管理團隊人員缺乏，加快圍手術期團隊建設與規范化培訓是關系到移植手術成敗的關鍵，特別是圍手術期體外生命支持治療團隊建設應引起主管部門和移植團隊的高度重視。

六是術后隨訪方面。術后隨訪是監測患者及移植肝狀態的重要手段，隨訪的規范化與長期隨訪率是移植后長期存活的關鍵，我國肝移植患者的長期存活率低于國外，其主要原因是缺乏長期隨訪的專業醫生團隊。

2 葉啟發團隊正在為患者做手術。

十年技術研發

此次獲獎的“低溫機械灌注保護供肝技術”，就是針對上述第三個難點而開發的。葉啟發告訴記者，自2010年武漢大學肝膽疾病研究院成立以來，科研團隊便一直在研究低溫機械灌注對臟器的保護作用及機制，到目前已整整10年。

葉啟發介紹，低溫機械灌注是指在0℃～4℃低溫條件下通過外界動力系統，經門靜脈/肝動脈持續對供肝進行灌注，以模擬肝臟在體灌注的狀態，是一種非常有效的保存供肝的方法。而亞低溫機械灌注則是將溫度控制在28℃～34℃的動態供肝保存方法。該系統的特點和優勢表現在以下五個方面。

一是通過灌注液循環流動，對CDCD供肝持續提供氧氣和營養成分，維持細胞正常能量代謝，減少ATP消耗，減輕氧化應激損傷；二是保護血管內皮細胞，通過流體剪切力刺激血管內皮細胞壓力，上調KLF2/eNOS抑制TNFα和IL-6等促炎因子的合成，減輕低溫導致的血管內皮損傷和再灌注后的炎癥反應；三是提高供肝SOD的活性，刺激Keap1/Nrf2-ARE通路，穩定線粒體功能，發揮抗氧化應激作用；四是清除供肝內蓄積的DAMPs及活性氧，抑制NLRP3-caspase1介導的肝細胞焦亡；五是持續供氧，維持細胞呼吸鏈正常功能，有利于ATP合成，同時NAD+水平上升，刺激SIRT-1上調，抑制NFκB-p65相關炎癥通路的活性，減輕供肝再灌注損傷。

葉啟發說道，在這項研究的起步階段，由于是新成立的器官移植中心，相應的技術團隊和人員缺乏，設施設備亦相對落后，致使研發初期只能開展大動物（如豬、兔子）基礎實驗研究，臨床上只能開展腎臟低溫機械灌注。隨著中心的日益發展，在學校及醫院的支持下，在團隊的不懈探索、交流與努力下，克服了種種難題，不僅能開展肝臟/腎臟低溫機械灌注的臨床應用，還能進行各種大小動物肝臟/腎臟多模式的機械灌注，更研發了具有自主知識產權的、集評估和修復為一體的肝臟低溫機械灌注設備。

低溫機械灌注保護供肝技術經20例臨床小樣本試驗顯示，相較于傳統的靜態冷保存，低溫機械灌注技術能夠有效優化供肝質量，改善移植患者預后。應用低溫機械灌注系統的患者術后ALT、AST 和TBIL分別下降37%、39%和40%，PNF、IPF和肝移植后非吻合性膽道狹窄發生率分別下降21%、11%和29%。

葉啟發舉了個例子，1例63歲腦死亡捐獻供肝，獲取術前肝功能基本正常，自外省轉運至中南醫院，冷保存時間長達8小時，觸摸供肝水腫質中，并有30%脂肪肝，經亞低溫機械灌注2小時，肝臟質地變軟，移植給58歲受者，術后4小時患者清醒，術后5天肝功能基本恢復正常。而同晚另1例21歲腦死亡捐獻供肝，獲取術前肝功能基本正常，由本省轉運至醫院，冷保存時間約6小時，觸摸供肝質軟，無明顯脂肪肝，未經亞低溫機械灌注，移植給28歲受者，術后8小時患者清醒，術后14天肝功能基本恢復正常。兩種方法相比，顯示了亞低溫機械灌注優化供肝質量和減輕肝臟再灌注損傷的顯著優越性。

60余例

中南醫院已完成的60余例離體或半離體LAT手術，為國際最大病例組，圍手術期死亡率僅約1.9%。

打造學科品牌

為何中南醫院在肝移植領域發展如此之快？葉啟發認為，一方面，醫院引進了頂級專家隊伍與基礎研究團隊；另一方面，投入了上億元資金進行臨床肝移植項目建設、基礎研究設施的建設，特別是高起點的公民器官捐獻基礎設施建設，以及高水平的器官捐獻協調員隊伍和器官獲取技術團隊的建設。此外，醫院還按照國家衛生健康委、國家器官移植條例和有關器官捐獻與移植管理規定，建立了醫院器官捐獻與移植的管理架構和系列規范流程，通過精細化管理，使中南醫院成為我國公民器官捐獻與移植的標桿醫療機構。

在技術方面，除了“低溫機械灌注保護供肝技術”，還在國內率先開展背馱式肝移植技術，并在國際上率先提出肝靜脈解剖分型的基礎上，創新背馱式肝移植手術術式17項，拓展了肝移植適應癥；創建了自體肝移植關鍵技術體系，圍手術期死亡率由國際報道最高38%降至1.9%，牽頭制定了國際共識，為供肝匱乏和無法常規切除的肝臟占位性病變開辟了新路徑；優化了CDCD器官質量，研發了我國具有自主知識產權的天然高分子人工肝、人工腎材料，打破了國外核心技術壟斷，提升了肝移植圍手術期的安全性；在我國器官移植的轉型期，大力推動公民去世后器官捐獻的工作，牽頭制定了6項相關領域的行業標準和規范，為優化供肝質量提供行業引領作用，極大地促進了國際社會對我國器官移植事業的認可度。

在管理方面，移植患者從入院開始直至出院后的隨訪，都有一套完整嚴格的規章制度及科學的管理流程。首先，患者入院后有針對不同病因患者的整套入院檢查、移植配型及術前檢查流程，以確保移植手術的順利開展；其次，術中配備有專業的麻醉及手術護理團隊，術中嚴密監測各項指標，包括血流動力學、內環境、生命支持監測系統以及系列科學流程與管理，確保了手術的安全順利進行；再次，術后患者先安排在移植重癥監護室進行重癥監護，由專業的重癥監護醫生及護理團隊專門負責患者的術后管理，以確保術后早期患者的病情平穩，待患者病情好轉，度過危險期后，再轉入移植普通病房，由中心專業的移植團隊負責管理，待患者各項指標恢復正常，達到出院標準時，醫生會反復告知出院注意事項并囑托術后隨訪復查事宜，出院后患者定期由專業團隊負責的移植隨訪門診定期復查。這一整套嚴格科學的診療流程與規范的管理制度，保障了患者移植術后良好的生活質量和正常生活與工作，為患者的長期存活奠定了基礎。

葉啟發對記者說，下一步，武漢大學肝膽疾病研究院將進一步推進公民去世后器官捐獻事業，完善相關制度和規定。同時，進一步推廣背馱式肝移植、自體肝移植、低溫機械灌注體系的臨床應用，提升我國肝移植整體水平，并計劃將天然高分子生物人工肝推向臨床，惠及更多的終末期肝病患者。