男性類風濕關節炎患者骨量減低的相關研究

安晉宇 文會龍 高立波 方曉輝 李桂軍 高磊 吳一雄 胡輝東

蘇州大學附屬常州市腫瘤醫院骨科，江蘇 常州 213000

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種全身性自身免疫性疾病，病變累及多個小關節并伴發多種關節外表現，除了病變引起的關節周圍骨破壞，類風濕關節炎的反復炎癥、糖皮質激素的使用、制動及高齡婦女的絕經狀態均可導致各種并發癥、全身性骨量減低的發生[1]，流行病學調查[2]也顯示RA患者較正常人群更易發生骨質疏松癥及骨折，雖然RA的治療方案得到充分發展，但其骨質疏松性骨折的發生率仍未得到改善[3]。研究[4]表明，男性從60歲開始骨量丟失的比率逐漸增加為每年0.5%～1%，骨質疏松性骨折發生率高于女性，因此患有骨質疏松癥尤其是合并RA的男性患者更應受到重視。由于絕經后激素的改變是發生骨質疏松的重要因素，既往的研究大多關注女性[5]，男性骨質疏松合并類風濕關節炎的臨床研究較少。本研究以此為切入點，分析比較男性類風濕關節炎患者及健康正常人群骨密度、骨代謝指標等，探討類風濕關節炎與骨量減低的相關性并進行危險因素分析。

1 資料和方法

1.1 一般資料

研究組為2013年8月至2019年5月在蘇州大學附屬常州市腫瘤醫院骨科住院及門診診治的38例男性類風濕關節炎患者，年齡50～82歲，平均(64.39±9.44)歲。對照組為40例健康正常人群，年齡51～81歲，平均(63.53±8.14)歲。納入標準：所有RA患者均符合2010美國風濕病協會/歐洲抗風濕病聯盟(ACR/EULAR)分類標準[6]。排除標準：①患有其他風濕性疾病的患者；②有脊柱及髖關節手術史并有金屬植入物的患者；③接受過抗骨質疏松治療的患者；④患有影響骨代謝疾病，包括甲狀腺功能亢進、庫欣綜合征、糖尿病及腺垂體功能減退癥等內分泌代謝疾病，慢性腎臟疾病，吸收不良綜合征、胃腸大部分切除術及肝臟疾患等胃腸疾病，白血病、淋巴瘤及多發性骨髓瘤等血液系統疾病，偏癱、截癱及運動功能障礙等神經肌肉系統疾病；⑤進行器官移植及長期制動者；⑥服用抗癌藥、糖皮質激素類藥物等影響骨代謝藥物。所有受試者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1一般情況：記錄所有研究對象的年齡、體重、身高等一般情況，同時記錄RA患者的血沉(erythrocyte sedimentation rate，ESR)、C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、關節腫脹及壓痛數、類風濕因子(rheumatoid factor，RF)以及抗環瓜氨酸肽抗體(anti-cyclic cirtrullinated peptide，CCP)等信息，并進一步計算類風濕DAS28-ESR值[7]。DAS28-ESR=0.56*√壓痛關節數+0.28*√腫脹關節數+0.7*ESR+0.0014*健康狀況值，DAS28-ESR>5.1為高度活動，>3.2為活動，>2.6為低度活動，<2.6為緩解。

1.2.2骨密度檢測：采用雙光能X線骨密度檢測儀(DXA)，分別測量兩組受試者正位腰椎(L1～4)及左側股骨頸(femeralneck，FN)、股骨大粗隆(Troch)、Ward三角(Ward’s)、整體髖(Total)骨密度(bone mineral density,BMD，g/cm2)。參照WHO推薦的診斷標準[8]，T≥-1.0 SD為正常，-2.5 SD

1.2.3骨生化指標測定：采用羅氏公司Elecsys170型全自動電化學發光免疫分析儀及配套試劑進行骨堿性磷酸酶(BAP)、骨鈣素(BGP)、Ⅰ型膠原羧基端前肽(CTX)的測定。

1.3 統計學處理

2 結果

2.1 兩組間骨密度水平及異常檢出率比較

兩組間年齡、體質量指數(body mass index,BMI)比較差異無統計學意義(P>0.05)。類風濕關節炎組左側股骨頸、整體髖骨BMD測量值較對照組減低，差異有統計學意義(P<0.05)；且類風濕關節炎組骨量減少及骨質疏松發生率較對照組高，有顯著性(P<0.05)。見表1。

2.2 兩組間骨生化指標水平比較

血清骨生化指標檢測結果顯示，類風濕關節炎組CTX水平高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，BAP、BGP水平較對照組差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組間一般情況及BMD、骨生化指標比較Table 1 Comparison of general information,BMD and biochemical markers of bone turnover between the two

2.3 類風濕關節炎患者合并骨量減少、骨質疏松的危險因素單因素分析

類風濕關節炎患者合并骨質疏松的BMI、CRP與類風濕關節炎骨量正常及骨量減少組相比差異有統計學意義(P<0.05)，骨量正常的RA患者的DAS28-ESR及CTX明顯低于骨量減少及骨質疏松組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 類風濕關節炎患者合并骨量減少及骨質疏松的高危因素的單因素分析Table 2 Univariate analysis of risk factors for RA patients with reduced bone mass and

2.4 類風濕關節炎患者合并骨質疏松的多因素Logistic回歸分析

BMI<18.5 kg/m2(OR=0.014)，DAS28-ESR>5.1(OR=21.433)及CTX>0.7 ng/mL(OR=25.875)是男性類風濕關節炎患者合并骨質疏松的獨立危險因素(P<0.05)。見表3。

表3 類風濕關節炎患者繼發骨質疏松的多因素Logistic回歸分析Table 3 Multivariate logistic regression analysis for osteoporosis in patients with RA

3 討論

類風濕關節炎是以滑膜炎為主的慢性系統性疾病，引起多處骨質破壞，與骨質疏松的發生密切相關，有報道[5、9]顯示男性類風濕關節炎患者繼發骨質疏松的發病率為22.4%，女性為22.1%，與本研究中男性RA患者合并骨質疏松的發生率為20%相近，可見男性RA患者繼發骨質疏松的幾率不比女性低，且男性類風濕關節炎合并骨質疏松患者同樣有繼發病理性骨折的高風險[10]。目前的研究多集中于絕經后婦女、制動等因素，對獨立的男性類風濕關節炎合并骨量減少及骨質疏松的研究較少，本文以此為切入點進行了相關研究。

骨礦物質密度是反映骨量的一個重要標志，本研究發現男性RA患者左側股骨頸、整體髖骨骨密度較健康對照組明顯減低，兩組的腰椎(L1～4)骨密度測量值比較差異無統計學意義，與Haugeberg G等[11]研究報道的結果相同。對于男性來說，明顯的骨量丟失更多地集中于髖關節，可能是由于髖關節集中的皮質骨量要多于脊柱上的皮質骨量，同時皮質骨對類風濕關節炎伴發的慢性炎癥、自身免疫等的敏感性要遠高于松質骨[12]，上述因素導致了研究中各部位骨密度測量值的差異，但對于機理機制仍處于研究階段。

目前認為，類風濕關節炎患者骨量的丟失可能源于TNF、IL1、6等細胞因子的激活、RANKL/OPG失衡、糖皮質激素的長期攝入以及體內激素的改變[13]，病程中炎癥誘導骨吸收，RANKL的增多及OPG的減少加重了RANK/RANKL在破骨細胞分化成熟過程中的作用，類風濕關節炎患者糖皮質激素的攝入增加成骨細胞凋亡，最終導致了骨量的減少[14-15]。骨轉化指標是骨組織分解與合成的產物，能較好的反映骨組織的代謝情況，BAP是成骨細胞的一種胞外酶，是成骨細胞增值的特異性產物，BGP是體內最豐富的非膠原蛋白，均可反應成骨細胞的活性，CTX是Ⅰ型膠原蛋白的羧基端降解產物，骨吸收時增強，能反映破骨細胞的活動。有研究[16]發現RA患者較正常人群血清中骨形成標志物降低，骨吸收標志物升高，可能與特有的慢性炎癥反應有關。本研究中，RA男性患者的CTX明顯高于對照組，且隨著骨量減低及骨質疏松的發生，相應的CTX數值增高更加明顯，表明骨吸收過程加強。

此外，本研究還對男性RA患者合并骨質疏松危險因素進行了分析，可以確定的是類風濕關節炎的活動程度與骨質疏松的發生密切相關[17]，Walsh等[18]在鼠類類風濕關節炎模型的研究中發現骨轉換標志物隨疾病的活動程度變化，同時成骨細胞活性下降；流行病學研究[16]顯示炎癥細胞因子、RF、CRP及骨吸收標志物水平與脊柱及股骨頸的骨密度測量值存在相關性。本研究發現類風濕關節炎患者隨著骨量減少及骨質疏松的發生，類風濕活動度值DAS28-ESR及CTX存在明顯的差異，且高度活動(DAS28-ESR>5.1)及CTX>0.7 ng/mL是男性類風濕關節炎患者合并骨質疏松的獨立危險因素，并且其OR值較高，提示高度活動度及高CTX的男性類風濕關節炎患者極易發生骨質疏松，應高度重視。BMI是國際上常用的衡量人體肥胖程度和是否健康的重要指標，國外研究[19]報道認為高齡和低BMI與骨質疏松的發生密切相關。Lee等[20]對1 322例患有類風濕關節炎的患者進行危險因素分析，結果顯示年齡≥70歲及BMI<25 kg/m2、病程超過10年等為類風濕關節炎患者合并骨質疏松的獨立危險因素。本文研究顯示BMI<18.5 kg/m2為男性類風濕關節炎患者合并骨質疏松的危險因素，而年齡在統計學分析時并無統計學意義，這可能與研究對象的例數較少有關。

綜上，男性類風濕關節炎患者同樣是繼發骨質疏松的高危人群，應定期進行骨密度篩查、骨生化指標檢測，重視各種高危因素，及早發現骨質疏松的發生，早期治療，降低骨質疏松性骨質的發生率。