非選擇性β受體阻滯劑對(duì)肝硬化合并食管胃底靜脈曲張患者循環(huán)及肝腎綜合征發(fā)生率的影響

高淑娟 耿西林

食管胃底靜脈曲張作為上消化道出血第二大病因，屬于臨床常見危急重癥，多由門脈系統(tǒng)壓力升高所致。根據(jù)食管胃底靜脈曲張?jiān)\療共識(shí)，非選擇性β受體阻滯劑(NSBBs)已被證實(shí)能通過抑制兒茶酚胺與β1、β2受體結(jié)合，降低心臟排血量、血管收縮能力及肝門靜脈壓力，達(dá)到治療靜脈曲張出血和再出血能力[1]。但最新研究顯示，由于肝硬化晚期易伴細(xì)菌感染而發(fā)生自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，造成全身血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生巨大變化。文獻(xiàn)顯示，由于動(dòng)脈收縮壓(Arterial systolic pressure, SAP)顯著升高，血流速度加快，此時(shí)應(yīng)用NSBBs可進(jìn)一步加重門靜脈和系統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)紊亂[2]；另有學(xué)者指出，相關(guān)動(dòng)脈血指標(biāo)可反作用于平均動(dòng)脈壓(mean arterial pressure, MAP)，各系統(tǒng)血流推動(dòng)力增加而加重心臟負(fù)擔(dān)[3]。已有研究證實(shí)，該變化為影響肝腎綜合征(Hepatorenal syndrome, HRS)發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測因素，直接降低患者生存率[4]。本研究探討NSBBs對(duì)肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張患者循壞障礙及HRS的影響，為此提供一個(gè)新的防治方向。

資料與方法

一、臨床資料

在醫(yī)院倫理委員會(huì)討論后批準(zhǔn)下，選擇2017年1月～2019年3月于本院診治的肝硬化患者135例(均伴有食管胃底靜脈曲張)，所有患者均對(duì)此知情、配合并簽署研究自愿書。納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化確診經(jīng)醫(yī)院五年以上臨床經(jīng)驗(yàn)醫(yī)師根據(jù)診療共識(shí)、特征表現(xiàn)和輔助檢查[5]；②年齡20～75歲；③肝硬化后并發(fā)食管胃底靜脈曲張，且發(fā)生了腹腔積液或(和)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎；④既往無肝臟系統(tǒng)治療史。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并內(nèi)外科嚴(yán)重疾病；②臨床資料不完整，各項(xiàng)檢查不完善；③有細(xì)菌性、酒精性、化學(xué)毒物性肝??；④合并心血管系統(tǒng)及其他病毒感染疾病者。剔除標(biāo)準(zhǔn)：①未能完成整個(gè)研究；②治療與隨訪過程中由于基本生命體征急劇下降而采取其他治療對(duì)相關(guān)結(jié)果可能造成影響；③不能正確獲取相關(guān)標(biāo)本；④中途失訪。根據(jù)治療方案不同分為NSBBs組(服用普萘洛爾，n=85)和常規(guī)組(未服用普萘洛爾，n=50)。2組性別、年齡、BMI、肝功能分級(jí)、曲張程度比較差異不顯著(P>0.05，表1)。

表1 患者基線資料[±s/n(%)]

二、方法

參照既往關(guān)于腦梗死合并食管胃底靜脈曲張癥診治相關(guān)文獻(xiàn)擬定臨床資料調(diào)查表，評(píng)估調(diào)查表?xiàng)l目和內(nèi)容并采用EpiData3.1軟件校正所有數(shù)據(jù)后得各條目間一致性(AI) 0.92、內(nèi)容效度指數(shù)(CVI) 0.91；確定調(diào)查表內(nèi)容和調(diào)查人數(shù)，問卷調(diào)查剔除重復(fù)樣本和不合格問卷，收集基線資料：性別、年齡、BMI、靜息心率(Resting heart rate, RHR)、肝功能檢查判斷肝功能Child-Pugh分級(jí)、胃鏡檢查確定食管胃底靜脈曲張程度、超聲檢查門靜脈內(nèi)徑及腹水情況；血壓計(jì)測量MAP、SAP值了解患者血流動(dòng)力水平；于晨7點(diǎn)以前在患者安靜放松狀態(tài)下采集其空腹肘靜脈血5 mL，速率法測定肌酐(creatinine, Cr)，比容法測定血紅蛋白(Hemoglobin, Hb)、血小板計(jì)數(shù)(platelet count, PLT)。

三、觀察指標(biāo)

2組患者基線資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)及動(dòng)力學(xué)水平；嚴(yán)格根據(jù)《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[6]確診為HRS，并計(jì)算HRS發(fā)生率。

四、 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

SPSS 21.0軟件統(tǒng)計(jì)并分析所有數(shù)據(jù)；t或秩和檢驗(yàn)對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行比較；卡方檢驗(yàn)對(duì)計(jì)數(shù)資料進(jìn)行比較；P<0.05視為顯著。

結(jié) 果

一、MAP、SAP水平

治療前，2組RHR、MAP、SAP比較無顯著差異(P>0.05)；治療后，2組RHR低于治療前而MAP、SAP高于治療前(P<0.05)，且NSBBs組MAP、SAP低于常規(guī)組(P<0.05，表2)。

表2 患者M(jìn)AP、SAP水平比較(±s)

二、HRS發(fā)生率

NSBBs組發(fā)生HRS共28例(32.94%)，常規(guī)組發(fā)生HRS共8例(16.00%)，NSBBs組HRS發(fā)生率高于常規(guī)組(χ2=4.620,P=0.032)。

三、臨床資料比較

HRS與非HRS患者性別、肝功能Child-Pugh分級(jí)、曲張和腹水嚴(yán)重程度、Cr、RHR、MAP、SAP比較P<0.05(表3)。

表3 HRS與非HRS患者臨床資料

四、發(fā)生HRS高危因素

曲張和腹水嚴(yán)重程度、MAP、SAP、NSBBs治療為HRS發(fā)生高危因素(P<0.05，表4)。

表4 發(fā)生HRS危險(xiǎn)因素的logistic回歸分析

討 論

肝硬化并發(fā)食管胃底靜脈曲張則提示進(jìn)入二級(jí)階段，而靜脈曲張發(fā)生破裂出血時(shí)已進(jìn)入四級(jí)階段，此時(shí)治療效果均較差。既往常用藥物NSBBs已在最新多篇報(bào)道中被證實(shí)其對(duì)肝硬化晚期患者血流動(dòng)力學(xué)循環(huán)有負(fù)作用，可能是導(dǎo)致HRS發(fā)生率和患者死亡率增高主要原因[7]。

NSBBs可拮抗β1受體降低心率、心輸出量，并拮抗β2受體收縮內(nèi)臟血管，從而降低門靜脈血流[8]。而在關(guān)于其與肝硬化門靜脈血栓的一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道中已明確指出，利用隨機(jī)效應(yīng)的模擬計(jì)算風(fēng)險(xiǎn)比及95%置信區(qū)間發(fā)現(xiàn)，NSBBs為門靜脈血栓形成高危因素且相對(duì)危險(xiǎn)比較高[9]。近年許多報(bào)道也指出了NSBBs治療食管胃底靜脈曲張患者的臨床效果，劉曉燕等[10]研究表明，NSBBs治療加重加快了肝硬化患者心排血量惡化，而這在Seleem等[11]的報(bào)道中早已證實(shí)心排血量較低患者發(fā)生HRS風(fēng)險(xiǎn)顯著增高。薛瓊花等[12]報(bào)道顯示，當(dāng)肝硬化患者發(fā)生食管胃底靜脈曲張破裂出血，NSBBs治療效果更差，學(xué)者指出可能與有無同時(shí)合并腹腔積液有關(guān)。而趙佳等[13]文獻(xiàn)表明，肝硬化伴食管胃底靜脈曲張但未出血患者采用NSBBs治療，無法預(yù)防和降低靜脈曲張破裂出血。而影響HRS發(fā)生因素較多，可受患者身體耐受力、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)、血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及相關(guān)肝功能指標(biāo)影響，其中報(bào)道較多的是RHR、MAP、SAP等循環(huán)指標(biāo)和腹水、曲張程度、是否破裂出血等多種假說[14]。Kumar等[15]構(gòu)建NSBBs治療窗口假說，發(fā)現(xiàn)NSBBs可以減少肝硬化患者靜脈曲張破裂出血的發(fā)生率，但當(dāng)出現(xiàn)腹腔積液時(shí)，該窗口可能會(huì)終止。我們考慮肝硬化患者并發(fā)自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎后，肝臟出現(xiàn)失代償期，從而負(fù)反饋給治療窗口來保持循環(huán)儲(chǔ)備。本研究主要探討NSBBs對(duì)肝硬化合并食管胃底靜脈曲張患者循環(huán)及HRS發(fā)生率的影響，結(jié)果NSBBs組血流動(dòng)力學(xué)更趨于穩(wěn)定而HRS發(fā)生率較低。另治療后3個(gè)月NSBBs組HRS發(fā)生死亡相對(duì)危險(xiǎn)高于常規(guī)組。進(jìn)一步探討發(fā)生HRS的高危因素，發(fā)現(xiàn)NSBBs治療影響的機(jī)制主要有血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)、腹水程度、有無破裂出血，提示針對(duì)不同程度的肝硬化伴胃底靜脈物質(zhì)患者的治療應(yīng)根據(jù)個(gè)體化制定。