新輔助化療聯合間歇性腫瘤細胞減滅術治療卵巢癌的療效

方堃 覃慶鋒（通訊作者）

（貴州省人民醫院 貴州 貴陽 550002）

卵巢癌目前是女性生殖系統惡性腫瘤中預后最差的，其病死率在女性生殖器官惡性腫瘤中排名第一位。目前暫無有效的卵巢癌篩查方式，且其早期臨床癥狀不明顯，據國際婦產科聯盟（FIGO）的統計，約2/3 的患者發現卵巢癌時已達晚期（Ⅲ～Ⅳ期）[1]。對于AOC 的治療也在不斷探索之中，之前標準治療方式為先進行初始腫瘤細胞減滅術（primary debulking surgery，PDS），術后進行化療。但因直接行PDS 對于部分AOC患者常難以達到滿意的腫瘤細胞減滅，復雜、高風險、大范圍的手術操作對婦科腫瘤醫生也是極大的考驗。2019 年美國國立綜合癌癥網絡（NCCN）指南中對晚期卵巢癌（advanced ovarian cancer，AOC），指出AOC 的手術原則是盡量行滿意的腫瘤細胞減滅術[2]，能否達到滿意的減瘤性手術成為影響患者治療后總生存期(overall survival，OS)和無進展生存期(progressionfree survival，PFS)的重要獨立因素[3]。目前為了改善手術條件，提高減瘤效果，探索出了新輔助化療（neoadjuvant chemotherapy，NACT）與間歇性腫瘤細胞減滅術（interval debulking surgery，IDS）的聯合應用治療AOC 的新治療方法[4]。本文比較了PDS 與NACT+IDS 治療模式的療效。

1.資料與方法

1.1 一般資料

選取2014 年1 月—2018 年12 月在貴州省人民醫院婦科病區治療的晚期卵巢癌患者121 例，均為上皮性惡性腫瘤。分為實驗組即NACT+IDS（新輔助化療聯合間歇性腫瘤細胞減滅術）組67 例，對照組即PDS（初始腫瘤細胞減滅術）組54 例。

1.2 分組

在治療開始之前由婦科腫瘤專科醫生評估患者。完善影像學檢查（如經陰道超聲、MRI、CT 或PET-CT 等），實驗室相關檢查如腫瘤標志物（如CEA、CA125、AFP、CA199、HE4）。隨機分為對照組和實驗組。實驗組41 ～68 歲，平均（52.8±10.2）歲；分期分別為：Ⅲa 期2 例，Ⅲb 期5 例，Ⅲc 期51 例，Ⅳ期9 例。對照組年齡35 ～69 歲，平均（55.1±9.8）歲；分期分別為：Ⅲa 期1 例，Ⅲb 期2 例，Ⅲc 期35 例，Ⅳ期16 例。兩組一般資料比較差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。（所有病例均按 2014 年FIGO 卵巢惡性腫瘤標準進行分期。）

1.3 治療方法

實驗組為NACT+IDS 組（新輔助化療聯合間歇性腫瘤細胞減滅術）67 例，即術前先行2 ～3 個DL（多西他賽75mg/m2+洛鉑30mg/m2）的化療療程，病情好轉后行間歇性腫瘤細胞減滅術，包括全子宮切除術、雙側附件切除術、大網膜切除術、盆腔淋巴結清掃術、腹主動脈旁淋巴結清掃術（必要時）、轉移病灶切除術、闌尾切除術（必要時）等，術后再次給予DL 全身化療6 個療程，每3 周1 次。對照組為PDS 組（初始腫瘤細胞減滅術）54 例，先進行腫瘤細胞減滅手術，術后再進行6 個DL 全身化療，每3周1 次。化療期間，定期監測患者的血常規及肝腎功能、電解質，嚴密觀察并及時處理所有并發癥[4]。

1.4 觀察指標

兩組患者圍手術期相關情況：手術時間（分鐘）、術中失血量（毫升）、術后住院時間（天）、術后相關情況。術后全部病例均隨訪至截止時間、或發現疾病復發、患者死亡。隨訪時間至少12個月。完成以上治療之后的第1年每三個月隨訪1次，第2 年后每六個月隨訪1 次。隨訪的內容包含：腫瘤標記物、婦科檢查、婦科及腹部彩超、盆腹腔及胸部CT 等。隨訪的方法是包括電話及來院復查。根據WHO推薦的實體瘤客觀化療評估標準：完全緩解（CR）：腫瘤灶完全消失。部分緩解（PR）：腫瘤灶體積減少大于50%。改善（IP）：腫瘤灶體積減少25%～50%，且未出現新病灶。穩定（SD）：腫瘤灶體積減少小于25%，未出現新病灶。進展(PD)：腫瘤灶體積增加25%，且出現新病灶，疾病控制率=CR+PR+IP[5]。

1.5 數據統計方法

所有數據采用SPSS18.0 統計軟件進行統計并分析，計量資料以（±s）表示，采用t檢驗比較，計數資料以率（%）或構成比表示。P＜0.05 為差異有統計學意義。

2.結果

2.1 兩組患者出血量及手術和住院時間，實驗組患者手術時間、術中出血量及住院時間低于對照組，兩組對比有顯著差異，見表1。

表1 兩組患者出血量及住院和手術時間比較（±s）

表1 兩組患者出血量及住院和手術時間比較（±s）

組別 n 平均手術時間 平均出血量 平均住院時間實驗組 67 166.43±32.44 235.17±46.72 16.13±5.42對照組 54 199.29±25.17 357.14±51.46 19.38±7.56 t-6.273 13.501 2.657 P-＜0.05 ＜0.05 ＜0.05

2.2 手術滿意情況比較實驗組與對照組術中腫瘤殘留直徑相比，兩組之間無明顯統計學差異（P＞0.05），見表2。

表2 兩組腫瘤殘留大小比較[n（%）]

2.3 兩組患者隨訪期間治療效果情況實驗組患者近期疾病控制率與對照組相比無統計學差異，見表3。

表3 兩組患者近期治療效果[n（%）]

2.4 兩組患者并發癥發生情況，具體情況實驗組患者并發癥發生率與對照組無明顯統計學差異，見表4。

表4 兩組患者并發癥發生情況

可見，NACT+IDS組出血量、手術時間及住院時間小于PDS組，P＜0.05，有統計學意義，手術并發癥，此文獻涉及切口感染、腸漏、盆腔手術范圍感染率，實驗組與對照組無明顯統計學意義。對于化療副反應，NACT+IDS 組中有9 例患者曾出現I、II 度骨髓抑制，主要表現為粒系細胞減少，經相應處理后均已糾正，其余未見明顯嚴重副反應。

3.討論

AOC 患者病灶多向盆腹腔周圍臟器及血管發生侵襲，故粘連緊密，且可產生大量腹水或胸水，AOC 既往常規治療手段為PDS聯合術后化療，但是AOC 患者實施初始腫瘤細胞減滅術時常因惡性腫瘤組織致密粘連及轉移，從而增加手術難度、術中出血、局部正常臟器功能損傷，這些都會增加手術時間及麻醉風險。但在最新FIGO 及NCCN 卵巢癌指南中明確指出首次手術的滿意減滅程度是患者總生存時間及無瘤生存時間的重要影響因素[5]。

近年提出了NACT+IDS 的新治療模式。NACT 的作用包括：（1）術前縮小原發和轉移病灶，松動病灶周圍粘連，在手術切除病灶的同時盡量保護重要器官或組織，并能盡可能切除所有原發和轉移灶，使殘余腫瘤最大徑線≤1cm。為手術達到滿意的R0 級減滅術提供更大的可能[6]；（2）術前使腫瘤細胞靜止，術中播散轉移風險降低。（3）術前化療評估化療敏感性，指導下一步治療方案[7]。

此項回顧性研究證實NACT+IDS 的治療模式能夠減少手術難度、縮短手術及住院時間。故對于不適合PDS 的患者，NACT+IDS模式可能為晚期卵巢癌的更佳治療模式。但NACT 前需告知患者有10%的無效率。若NACT 無效或病情進展，往往預示預后較差，是手術還是更改化療方案，還需進一步研究證實。故NACT的指征，需嚴格按照FIGO 和NCCN 指南中提到的NACT 實施前必須病理學明確為卵巢惡性腫瘤晚期[8]，且預估PDS 可能無法達到滿意效果或無法行PDS。評估的方式可為影像學檢查或初次探查手術，例如影像學提示，腎門水平以上淋巴結考慮轉移，腸管見彌漫性轉移等；或初次探查手術中見腸管見散在轉移灶（＞2 處）、關鍵血管旁致密轉移灶等無法行滿意腫瘤細胞減滅；短期內暫無手術條件的患者應接受NACT[9]。但對于PDS 有把握達到滿意的腫瘤細胞減滅，且并發癥可接受的患者，還是首選PDS，可避免NACT 期間病情進展的風險[10]。因此，NACT 治療AOC 仍需嚴格篩選病例，符合指南要求需行NACT，并對其耐受、敏感的患者，才能最大程度地體現NACT 的價值，在臨床實際操作中需謹慎，根據每個AOC 病患的具體情況規范實施。

本研究的入組患者數較少，且隨訪時間有限，故對于NACT+IDS治療方案是否能提高AOC患者的總生存期、無瘤生存率，仍進一步大量、長期的研究資料證實。