烏司他丁聯合奧曲肽治療輕癥急性胰腺炎的治療效果分析

吳灶璇 王桂良 邱萍

[摘要] 目的 探討烏司他丁、奧曲肽單用或聯用對輕癥急性胰腺炎（Mild acute pancreatitis，MAP）的治療效果。 方法 前瞻性分析2015年11月～2019年10月我院收治的MAP患者279例，按隨機數字表法與析因設計分為四組：空白對照組、烏司他丁組、奧曲肽組、奧曲肽+烏司他丁組。比較四組患者治療前后血淀粉酶（Amylase，AMS）、脂肪酶（Lipase，LPS）、白細胞計數（White blood cell，WBC）、降鈣素原（Procalcitonin，PCT）、C反應蛋白（C-reaction protein，CRP）的濃度變化、腹痛與腹脹時間、住院時間、住院費用、治愈率、不良反應發生率。 結果 與治療前相比，治療后各組患者的實驗室指標濃度均顯著性降低;與空白對照組相比，治療后烏司他丁組或奧曲肽組或奧曲肽+烏司他丁組在血AMS、LPS、WBC、PCT、CRP的濃度、腹痛與腹脹消失時間、住院時間、住院費用均顯著性降低，而不良反應發生率顯著升高，差異有統計學意義;奧曲肽組與烏司他丁組上述參數相比較，差異無統計學意義;與烏司他丁組或奧曲肽組相比，治療后奧曲肽+烏司他丁組血AMS、LPS、WBC、PCT、CRP等指標濃度、住院時間、住院費用、腹痛與腹脹消失時間均顯著性降低，但不良反應發生率升高，差異有統計學意義。四組患者治愈率比較，差異無統計學意義。 結論 對于MAP患者的治療，奧曲肽或烏司他丁與常規治療相比不能提高治愈率，但能改善臨床癥狀，縮短住院時間，減少住院費用，二者聯用能進一步提高療效。

[關鍵詞] 烏司他丁;奧曲肽;急性胰腺炎;治療效果分析

[Abstract] Objective To explore the therapeutic effect of ulinastatin and octreotide administration alone or in combination on mild acute pancreatitis（MAP）. Methods 279 patients with MAP treated in our hospital from November 2015 to October 2019 were prospectively analyzed. They were divided into 4 groups including blank group， ulinastatin group， octreotide group，octreotide +ulinastatin groupaccording to the random number table and factorial design.The changes of blood amylase（AMS）， lipase（LPS）， white blood cell（WBC）， procalcitonin（PCT）and C-reactionprotein（CRP） concentration， abdominal pain and bloating time， length of hospital stay， cost of hospitalization， cure rate， incidence of adverse reactionsin the 4 groups before and after treatment were compared. Results Compared with those before treatment， the concentrations of laboratory indicators in each group after treatment were significantly reduced. Compared with those of the blank control group， the concentrations of blood AMS，LPS， WBC， PCT， CRP， the disappearance time of abdominal pain and bloating， the length of hospital stay， and the cost ofhospitalization in the ulinastatin group or octreotide group or octreotide + ulinastatin group after treatmentwere all significantly reduced， while the incidence of adverse reactions was significantly increased， and the difference was statistically significant. There was no statistically significant difference in the above parameters betweem the octreotide group and the ulinastatin group.Compared with those of the ulinastatin group or the octreotide group， the concentrations of blood AMS， LPS， WBC， PCT and CRP， hospitalization time， and hospitalization cost， and the disappearancetime of abdominal pain and abdominal distension in the octreotide+ulinastatin group were all significantly reduced， but the incidence of adverse reactions increased， and the difference was statistically significant. There was no significant difference in cure rates between the four groups. Conclusion For the treatment of patients with MAP， compared with conventional treatment， octreotide or ulinastatin cannot improve the cure rate， but can improve clinical symptoms， shorten the length of hospital stay， and reduce the cost of hospitalization. The combination of the two can further improve the efficacy.

[Key words] Ulinastatin; Octreotide; Acute pancreatitis; Treatment effect analysis

急性胰腺炎是消化系統的常見病之一，發病率有逐漸升高的趨勢，多種致病因素導致胰管內高壓、胰腺微循環障礙，引起胰蛋白酶原在胰腺細胞內提前激活，破壞胰腺自身組織，受損的胰腺組織可作為炎性刺激物或抗原引發級聯反應，激活巨噬細胞，導致炎癥介質的釋放，從而累及其他組織與臟器導致多器官功能障礙與衰竭，嚴重威脅患者生命安全[1]。在我國急性胰腺炎的病因以膽源性多見，而高三酰甘油血癥引起的急性胰腺炎已逐漸增多[2]。按病變嚴重程度不同分為輕癥和重癥，針對MAP的治療，質子泵抑制劑及抗生素為常規推薦藥物，胰酶抑制劑（生長抑素、奧曲肽、加貝酯）與蛋白酶抑制劑（烏司他丁）是否必須使用，學術界尚存在爭議[3]。本研究旨在探討奧曲肽與烏司他丁單用或聯合治療MAP的臨床療效，以期為MAP的臨床治療提供實踐指導，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選擇南方醫科大學附屬萍鄉醫院2015年11月～2019年10月收治的279例MAP患者作為研究對象。患者年齡25～63歲，平均（39.2±13.5）歲，發病時間3～45 h，平均（10.5±7.5）h。采用隨機數字表法，根據隨機雙盲原則分成四組：空白組、烏司他丁組、奧曲肽組、奧曲肽+烏司他丁組。四組患者的性別、年齡、發病時間、病因構成等一般資料比較，差異無統計學意義（P>0.05），具有可比性。納入標準：符合中華醫學會制定的《中國急性胰腺炎診治指南（2013年，上海）》診斷標準[4];臨床表現為不同程度的腹痛、腹脹、惡心、嘔吐、發熱等癥狀;經腹部彩超、CT及實驗室檢查，確診為輕癥急性胰腺炎;發病72 h內入院治療;無藥物過敏史。排除標準：重癥急性胰腺炎;既往有自身免疫性、妊娠性胰腺炎或其他原因的慢性胰腺功能不全;既往有胰腺腫瘤病史;合并嚴重的心、肺、肝、腎功能不全;合并嚴重的膽道感染梗阻所致的胰腺炎;妊娠或哺乳期婦女;對所使用藥物過敏。研究經南方醫科大學附屬萍鄉醫院倫理委員會批準，所有患者及其家屬均簽署知情同意書。見表1。

1.2 治療方法

空白對照組：給予抗生素、補液、質子泵抑制劑、營養支持等常規治療;奧曲肽組：在常規治療的基礎上，加用奧曲肽（國藥一心制藥有限公司，1 mL：0.1 mg，批號H20041557），將0.3 mg奧曲肽加入48 mL的生理鹽水中，以4 mL/h的速度微泵持續泵入，2次/d。持續治療2～3 d后，若患者的臨床癥狀有所緩解，改為皮下注射，0.1 mg/次，每8 小時一次。烏司他丁組：在常規治療的基礎上加用烏司他丁（廣州天普生物化學制藥有限公司，10 萬U/支，批號031410013），將10萬U的烏司他丁與250 mL 5%葡萄糖溶液混合靜脈滴注，2次/d，3 d后依據患者情況調整為1次/d。奧曲肽+烏司他丁組：在常規治療的基礎上，同時加用奧曲肽與烏司他丁，用法如上。

1.3 觀察指標

采用貝克曼全自動生化分析儀每天檢測血清淀粉酶、脂肪酶含量，采用血液細胞分析儀（西門子ADVIA2120i）檢測血白細胞計數（WBC），全自動生化分析儀（克曼庫爾特AU5800）檢測C反應蛋白（CRP）濃度;電化學發光法檢測降鈣素原（PCT）濃度。詳細記錄四組患者的腹痛、腹脹緩解時間、首次排便時間、退熱時間、住院時間、住院費用。治愈標準：腹痛、發熱、惡心嘔吐等癥狀全部消失，血常規、血淀粉酶、脂肪酶、炎癥指標等恢復正常，影像學檢測胰腺結構正常[5]。安全性評估：烏司他丁的不良反應主要有惡心、嘔吐、腹瀉等;奧曲肽的不良反應主要有厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣疼痛等，計算四組不良反應發生率。

1.4 統計學方法

所有數據采用SPSS 20.0統計學軟件進行分析，計量資料以（x±s）表示，符合正態分布且方差齊的資料，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用SNK法;非正態分布、不符合方差齊性的資料采用Kruskal-Wallis H檢驗，組間兩兩比較采用Nemenyi法檢驗。計數資料以[n（%）]表示，采用χ2檢驗，P<0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 四組患者實驗室檢查指標比較

組間比較，與治療前比較，治療后四組患者的實驗室檢查指標均顯著性下降;與空白對照組比較，治療后奧曲肽組或烏司他丁組或奧曲肽+烏司他丁組的血淀粉酶、脂肪酶、WBC、PCT、CRP均顯著降低，差異有統計學意義（P<0.05）;與烏司他丁組相比，治療后奧曲肽組上述參數差異無統計學意義（P>0.05）;與烏司他丁組或奧曲肽組相比，治療后奧曲肽+烏司他丁組血淀粉酶、脂肪酶、WBC、PCT、CRP均顯著性降低（P<0.05）。見表2。

2.2 四組患者的臨床癥狀及體征的緩解時間比較

與空白對照組比較，治療后奧曲肽組或烏司他丁組或奧曲肽+烏司他丁組腹痛和腹脹緩解時間顯著性降低（P<0.05）;與烏司他丁組相比，治療后奧曲肽組腹痛和腹脹緩解時間差異無統計學意義;與烏司他丁組或奧曲肽組相比，治療后奧曲肽+烏司他丁組腹痛和腹脹緩解時間顯著性降低（P<0.05）。見表3。

2.3 四組患者的住院時間與住院費用、治療治愈率比較

與空白對照組比較，治療后奧曲肽組或烏司他丁組或奧曲肽+烏司他丁組在住院時間、住院費用均顯著性降低（P<0.05）;與烏司他丁組相比，治療后奧曲肽組住院時間與住院費用差異無統計學意義（P>0.05）;與烏司他丁組或奧曲肽組相比，治療后奧曲肽+烏司他丁組住院時間與住院費用均顯著性降低（P<0.05）。四組患者治愈率比較，差異無統計學意義（P>0.05）。見表4。

2.4 四組患者的不良反應發生率比較

與空白對照組比較，治療后奧曲肽組或烏司他丁組或奧曲肽+烏司他丁組總不良反應發生率顯著升高，差異有統計學意義（P<0.05）;與烏司他丁組相比，治療后奧曲肽組總不良反應發生率差異無統計學意義（P>0.05）;與烏司他丁組或奧曲肽組相比，治療后奧曲肽+烏司他丁組總不良反應發生率升高，差異有統計學意義（P<0.05）。見表5。

3 討論

急性胰腺炎是臨床常見的消化系統急癥之一，目前具體發病機制不清，較為權威的是胰腺消化學說[6]、腸道細菌移位學說[7]、氧化應激學說[8]等，相關的信號通路也是研究熱點，現多認為NF-κB是該炎癥反應的中心信號通路，JAK/STAT、HMGB1、P38、MAPK、Hedgehog等多條信號通路都可通過其發揮生物效應，HMGB1作為晚期介質是炎癥反應擴大并維持的關鍵信號分子，JAK/STAT可在胰腺炎癥中啟動循環模式，而炎癥反應過程中存在Hedgehog信號通路介導的防御修復[9]。針對重癥急性胰腺炎，國內外學者一致認為必須應用酶抑制劑（生長抑素、奧曲肽、烏司他丁），但對于輕/中癥急性胰腺炎，尚存在爭議。奧曲肽是一種人工合成的生長抑素八肽衍生物，其藥理作用與生長抑素相似，但作用持續時間更長，該藥可有效地抑制胰酶、胰島素、胰高血糖素、縮膽囊素的分泌，改善胰腺微循環，從而保護胰腺實質細胞和恢復胰腺功能。英國指南于2005年最早提出使用胰酶抑制劑治療胰腺炎，但大樣本試驗并未證實其對AP患者的有效性，已有的臨床研究結果多存在爭議。2013年Pankaj[10]認為奧曲肽對AP患者預后無顯著影響，而2016年Minhajuddin等[11]認為奧曲肽可減少AP并發癥發生率。國內的多項隨機對照研究提示奧曲肽可有效降低IL-6和TNF-α，對多器官損害有保護作用，從而降低急性胰腺炎并發癥與病死率[12]。烏司他丁能有效抑制胰蛋白酶、彈性蛋白酶、纖溶酶等蛋白水解酶及透明質酸酶、淀粉酶、脂肪酶、一氧化氮、腫瘤壞死因子、血栓素A2、氧自由基的產生及釋放，穩定細胞膜和溶酶體膜，抑制氧自由基的釋放，阻止炎癥細胞的激活，并且可減少腸源性內毒素的吸收，改善組織與微循環的灌注，從而抑制胰腺炎發展，減輕多器官功能的損害。國內的大量薈萃分析表明，烏司他丁可降低AP患者血清CRP、IL-6（interleukin-6）和TNF-α（Tumor Necrosis Factor-α），提示其具有拮抗全身炎癥反應的作用[13]。但國外也有薈萃分析表明通過靜脈輸注蛋白酶抑制劑沒有顯著降低AP 患者病死率[14]。然而酶抑制劑對輕/中癥胰腺炎治愈率的影響，尚無一致結論，因此還有待更多的大樣本隨機對照研究證實。

目前國外尚無學者進行有關奧曲肽聯合烏司他丁對MAP療效的研究，國內有少數學者研究了二者聯合對于急性胰腺炎的療效，2019年Meng等[15]證實與單用烏司他丁治療急性胰腺炎相比，烏司他丁聯合奧曲肽和可以顯著降低血清內皮素和內毒素的水平并改善患者免疫功能。2019年夏秀梅等[16]證實與單用奧曲肽相比，奧曲肽聯合烏司他丁可顯著提高治療效果，改善患者臨床體征及預后，減輕炎癥反應。但此類研究仍有很多不足之處：（1）樣本量不多;（2）設計存在缺陷，未采用析因設計分為空白對照組、單用奧曲組、單用烏司他丁組、奧曲肽+烏司他丁組，不能判斷是空白對照組的藥物（如抗生素、質子泵抑制劑）的作用，還是單獨奧曲肽或烏司他丁的作用，還是二者聯合的作用;（3）統計方法使用不當或統計結果錯誤。因此所得出的結論尚需進一步驗證。

為了進一步明確奧曲肽與烏司他丁單用或聯用對治療MAP的療效，本研究采用析因設計、隨機對照試驗方法將患者分為四組：空白對照組、烏司他丁組、奧曲肽組、奧曲肽+烏司他丁組。結果發現，與空白對照組相比，治療后烏司他丁組或奧曲肽組或奧曲肽+烏司他丁組在血AMS、LPS、WBC、PCT、CRP等指標濃度、腹痛和腹脹緩解時間、住院時間、住院費用均顯著性降低;與烏司他丁組相比，治療后奧曲肽組上述參數差異無統計學意義;與烏司他丁組或奧曲肽組相比，治療后奧曲肽+烏司他丁組血AMS、LPS、WBC、PCT、CRP等指標濃度、住院時間、住院費用均顯著性降低。四組患者治愈率比較，差異無統計學意義。胰腺炎發生時，胰管內高壓導致胰酶激活，大量胰酶釋放入血，導致血淀粉酶、脂肪酶的升高，奧曲肽能與特異性生長抑素受體結合，經cAMP途徑、磷酸蛋白酶途徑，通過MAPK、NF-κB、Wnt/β-catenin、JAK/STAT3/SOCS3等信號通路，從而抑制細胞的DNA合成能抑制胰酶分泌。烏司他丁能通過MAPK、NF-κB、Rho/ROCK、JAK-STAT等信號通路抑制胰酶活性，兩者均能降低血淀粉酶、脂肪酶濃度，故單用烏司他丁或奧曲肽治療后均能降低血淀粉酶、脂肪酶濃度，由于二者有部分相同的信號通路，作用結果的終點蛋白相同，可能是奧曲肽組和烏司他丁組臨床表現結果無統計學差異的原因，由于二者也有部分作用不同的信號通路，所以聯合后能起到協同作用，比單用組更能顯著降低血淀粉酶、脂肪酶濃度。奧曲肽能夠抑制炎癥反應，降低WBC、PCT、CRP等炎癥指標，可能是通過刺激肝臟網狀內皮系統的吞噬作用以減少全身內毒素吸收，使全身炎癥癥狀得到改善;烏司他丁可能是通過阻斷MAPK和NF-κB信號通路從而抑制炎癥因子的激活[17]，通過TLR4/NF-κB信號通路調節T細胞的免疫功能從而起到抗炎的作用[18];故奧曲肽或烏司他丁治療后炎癥指標均較治療前和空白對照組顯著降低，二者聯用后抗炎作用起到協同效應，因而二者聯用后炎癥指標均較單用時降低。奧曲肽聯合烏司他丁比單用奧曲肽或烏司他丁治療效果更佳，很大可能是因為烏司他丁與奧曲肽抗炎作用的協同。胰腺炎發生腹痛的機制是胰液滲出刺激和牽拉胰腺包膜，炎性滲出物刺激腹膜和腹膜后組織，引起興奮交感神經從而導致P物質、γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、β-內啡肽（β-endorphin，β-EP）、兒茶酚胺、5-羥色胺、組織胺等神經遞質釋放，刺激痛覺神經元，導致腹痛發生。奧曲肽與烏司他丁可能通過抑制胰液的分泌、抑制炎癥滲出和彌漫從而起到有效緩解腹痛的作用。由于空白對照組有使用抑酸、抗感染、積極補液等對癥治療，患者的臨床癥狀也能得到一定程度的緩解，因而治愈率與奧曲肽組或烏司他丁組或聯合組并無統計學差異，但空白對照組患者癥狀緩解速度較慢，住院時間延長，住院費用也隨之增加。患者使用奧曲肽或烏司他丁后，能明顯改善臨床癥狀，縮短住院時間，從而減少住院費用。奧曲肽組或烏司他丁組或聯用組不良反應發生率均較空白對照組升高，但發生率均較低，且癥狀輕微，患者可耐受，說明兩種藥物安全性均較好。

綜上所述，對于MAP患者的治療，與常規治療相比，奧曲肽或烏司他丁不能提高治愈率，但能改善臨床癥狀，縮短住院時間，減少住院費用，二者聯用能進一步提高療效。

[參考文獻]

[1] Weiss FU，Laemmerhirt F，Lerch MM. Etiology and risk factors of acute and chronic pancreatitis[J].Visc Med，2019， 35（2）：73-81.

[2] Jin M，Bai X，Chen X，et al.A 16-year trend of etiology in acute pancreatitis：The increasing proportion of hypertriglyceridemia-associated acute pancreatitis and its adverse effect on prognosis[J].J Clin Lipidol，2019，13（6）：947-953.

[3] Schafer C.Acute pancreatitis-diagnosis and treatment[J].MMW Fortschr Med，2019，161（5）：53-55.

[4] 王興鵬，李兆申，袁耀宗，等.中國急性胰腺炎診治指南（2013年，上海）[J].臨床肝膽病雜志，2013，29（9）：656-660.

[5] Cheng T，Lai Q，Liu JZ，et al.A New scale system predicting the severity of acute pancreatitis[J].Pancreas，2020， 49（1）：e1-e2.

[6] Harper SJ，Cheslyn-Curtis S.Acute pancreatitis[J].Ann Clin Biochem，2011，48（7）：23-37.

[7] Liu J，Huang L，Luo M，et al.Bacterial translocation in acute pancreatitis[J].Crit Rev Microbiol，2019，45（5-6）：1-9.

[8] Yu JH，Kim H.Oxidative stress and inflammatory signaling in cerulein pancreatitis[J].World J Gastroenterol，2014，20（46）：17324-17329.

[9] 李月月，韋維.胰腺炎癥反應機制及相關信號通路研究進展[J].現代醫院，2019，19（6）：858-862.

[10] Pankaj G，Manish S，Lalitbhushan SW，et al.A study on role of octreotide on outcome of patients with acute pancreatitis[J].Int J Biomed Adv Res，2013，4（11）：835-838.

[11] Minhajuddin，Anindita，Debashis，et al.Effect of octreotide on acute pancreatitis patients in Kolkata，India：A randomized controlled trial[J].Pancreas，2018，15（8）：848-873.

[12] Wang R，Yang F，Wu H，et al.High-dose versus low-dose octreotide in the treatment of acute pancreatitis：A randomized controlled trial[J].Peptides，2013，36（40）：57-64.

[13] Wang LZ，Luo MY，Zhang JS，et al.Effect of ulinastatin on serum inflammatory factors in Asian patients with acute pancreatitis before and after treatment：A meta-analysis[J].Int J Clin Pharmacol Ther，2016，54（11）：890-898.

[14] Seta T，Noguchi Y，Shikata S，et al.Treatment of acute pancreatitis with protease inhibitors administered through intravenous infusion：An updated systematic review and meta-analysis[J].BMC Gastroenterol，2014，14（102）：102.

[15] Meng L，Wu Z，Zhang H.Effect of ulinastatin combined with octreotide on serum endothelin，endotoxin levels and immune function in acute pancreatitis[J].J Coll Physicians Surg Pak，2019，29（1）：90-92.

[16] 夏秀梅.奧曲肽聯合烏司他丁治療急性胰腺炎效果觀察[J].中國繼續醫學教育，2019，11（9）：129-131.

[17] Ju M，He H，Chen S，et al.Ulinastatin ameliorates LPSinduced pulmonary inflammation and injury by blocking the MAPK/NFkappaB signaling pathways in rats[J].Mol Med Rep，2019，20（4）：3347-3354.

[18] Cao C，Yin C，Chai Y，et al.Ulinastatin mediates suppression of regulatory T cells through TLR4/NF-kappaB signaling pathway in murine sepsis[J].Int Immunopharmacol，2018，64（15）：411-423.

（收稿日期：2019-12-30）