急性缺血性腦卒中病人下肢深靜脈血栓形成預測模型的建立與分析

胡喜蓮

急性缺血性腦卒中(cerebral ischemic stroke，CIS)是由各種原因引起的急性大腦血管血流受阻，大腦血供減少，導致腦組織發生病變的一類疾病，是臨床常見的神經系統疾病，具有較高的致殘率、致死率[1]。流行病學調查顯示，我國每年新發CIS病人已接近300萬人，發病率居全球第2位[2]，且全球CIS病人發病年齡呈年輕化趨勢[3]。隨著檢查手段和治療手段的進步，絕大多數CIS病人安全度過急性期，病死率逐漸下降，但其并發癥下肢深靜脈血栓(deep venous thrombosis in lower limb，LDVT)發生率居高不下[4]。已有眾多學者研究并建立預測住院病人LDVT形成風險的量表，如Caprini評估表[5]、Autar量表[6]、改良Autar量表[7]、Wells評分量表[8]等，但這些量表的評估項目均針對住院病人而設立，對CIS病人缺乏特異性，因此，這些量表預測CIS病人LDVT形成時，其敏感度和特異度均欠佳。盡管已有學者建立預測CIS病人LDVT形成的數學模型[9]，但實際臨床應用中需醫生記憶大量數據，操作煩瑣，在臨床中普及率較低。由此可見，建立簡便、可視化地預測CIS病人LDVT形成模型，有助于臨床醫生對病人早識別、早干預，減少住院期間費用，降低LDVT導致的危害。基于上述現狀，本研究通過分析CIS病人LDVT形成的危險因素，利用R軟件建立可視化的列線圖預測模型，并進一步評估模型對CIS病人LDVT形成的預測價值，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性分析，選取2015年10月—2018年3月我院收治的CIS病人332例作為研究對象，其中發生LDVT病人46例作為LDVT組，其余286例CIS病人作為對照組。

1.1.1 納入標準 腦卒中診斷經頭顱CT或MRI掃描證實，且符合中華醫學會神經病學分會神經康復學組、中華醫學會神經病學分會腦血管病學組、衛生部腦卒中篩查與防治工程委員會辦公室等共同制定的《中國腦卒中康復治療指南(2011完全版)》[10]中關于腦卒中的診斷標準；發病到入院時間<24 h；年齡≥18歲，性別不限；病人一般資料、臨床資料完整。

1.1.2 排除標準 出血性腦血管疾病；既往有LDVT史；臨床資料不完整病人；不適合納入研究的病人，如合并嚴重重要臟器功能不全、合并腫瘤、合并血液系統疾病等。

1.2 資料收集 利用“住院病人信息管理系統”，收集我院2015年10月—2018年3月收治的所有病人資料，根據納入標準和排除標準，選擇研究樣本。記錄病人一般資料(包括性別、年齡、生活習慣、既往病史等)和臨床資料(包括疾病類型、影像學檢查結果、血壓、血糖、血常規、肝腎功能等)。

1.3 觀察指標

1.3.1 LDVT 使用彩色多普勒超聲(Sequoia 512)對所有病人進行檢查，探頭頻率5.0～13.0 MHz。下肢靜脈超聲檢查顯示，靜脈腔內有占據血管腔的強弱不等回聲，加壓探頭顯示，靜脈血管腔壓陷受限，彩色多普勒檢查顯示血流充盈缺損或不能探及血流。符合上述標準中任意一項即診斷為LDVT。

1.3.2 吸煙 以吸煙指數≥400支·年，定義為吸煙。

1.3.3 高血壓 以2010年中國高血壓治療指南[11]建議的標準：收縮壓≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓≥80 mmHg。

1.3.4 美國國立衛生研究院卒中量表(National Institute of Health Stoke Scale，NIHSS)評分[12]病人入院后30 min內完成NIHSS評分。

1.3.5 生化指標 血肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)、D-二聚體、凝血功能、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、血漿滲透壓(plasma osmotic pressure，POP)均由我院檢驗科完成。上述指標分別在病人入院1 d、7 d檢測。血肌酐/尿素氮比值(Scr/BUN)以Scr、BUN計算得出。

2 結 果

2.1 兩組臨床資料比較(見表1)

2.2 CIS病人LDVT形成的危險因素Logistic回歸分析 以是否發生LDVT作為因變量(1=發生；0=未發生)，將差異有統計學意義的變量[高血壓、糖尿病、心房顫動、年齡、血漿LDL-C(1 d)、LDL-C(7 d)、NIHSS評分、D-二聚體(7 d)、Scr/BUN(1 d)、Scr/BUN(7 d)、POP(7 d)]作為自變量進行Logistic回歸分析，結果顯示：糖尿病、心房顫動、NIHSS評分、D-二聚體(7 d)、Scr/BUN(7 d)、POP(7 d)是CIS病人LDVT形成的危險因素(P<0.05)。詳見表2。

表2 CIS病人LDVT形成的危險因素Logistic回歸分析

2.3 CIS病人LDVT形成的風險列線圖模型建立 將獨立危險因素中伴有糖尿病病史設置為1，無糖尿病設置為0；伴有心房顫動病史設置為1，無心房顫動病史設置為0；將連續變量[NIHSS評分、D-二聚體(7 d)、Scr/BUN(7 d)、POP(7 d)]根據四分位間距，分別設置為0～3個級別，其中NIHSS評分四分位差為4，D-二聚體(7 d)四分位差為1.59，Scr/BUN(7 d)四分位差為24.87，POP(7 d)四分位差為55.25。設置后，引入R軟件，應用rms程序包的lrm函數建立CIS病人LDVT形成的列線圖預測模型。根據列線圖模型，伴有糖尿病、心房顫動、NIHSS評分升高、D-二聚體(7 d)升高、Scr/BUN(7 d)升高、POP(7 d)升高病人，其列線圖模型相應評分增高，對應發生LDVT風險升高。詳見圖1。

圖1 預測CIS病人LDVT形成的風險列線圖模型

2.4 列線圖模型對CIS病人LDVT形成的預測價值 Hosmer-Lemeshow檢驗結果顯示，預測效能為85.54%(P<0.05)，說明模型擬合良好，詳見表3。ROC曲線分析顯示，列線圖模型預測發生的AUC為0.877[95%CI(0.845，0.921)]，特異度為88.68%，靈敏度為82.98%。詳見圖2。

表3 Hosmer -Lemeshow檢驗結果

圖2 列線圖模型的ROC曲線圖

3 討 論

目前研究認為，靜脈血栓形成的Virchow三要素包括血管內皮損傷，血液高凝狀態和血流動力學出現血液流速減慢或停滯[13]。存在Virchow三要素的病人發生靜脈血栓概率高于其他人群。CIS病人由于存在意識障礙，需要長期臥床且血液呈高凝狀態，多采用脫水治療等高危因素存在，更易發生LDVT[14]。有研究報道，住院期間，30%～40%的CIS病人存在發生LDVT風險[15]。隨著CIS偏癱程度加重，發生LDVT風險隨之升高[16]。CIS病人發生LDVT不僅影響肢體功能的恢復，同時也增加了家庭和社會的經濟負擔，嚴重者甚至可能在LDVT基礎上進一步發展為肺血栓栓塞(pulmonary thrombo embolism，PTE)，造成肺循環障礙和呼吸功能嚴重受損，產生嚴重的后果[17]。

如何盡早預測CIS病人發生LDVT的風險，已成為神經內科醫生亟待解決的問題。然而，我國尚無系統、有效的風險預測工具。國外學者建立了Caprini評估表、Autar量表、改良Autar量表、Wells評分量表等預測LDVT發生的風險工具[5-8]，但這些量表缺乏特異性。張娜等[18]研究指出，Wells評分量表預測腦卒中并發LDVT的AUC為0.812，靈敏度為81.8%，特異度68.2%。周小燕[19]通過分析Autar量表評分與LDVT發生的相關性發現，Autar量表評分可反映LDVT發生概率，二者相關系數r=0.367。已有學者建立了預測CIS病人LDVT形成的數學模型[20]，但實際應用中需醫生記錄大量數據，操作煩瑣，臨床普及率較低。

本研究針對CIS病人臨床特點和實驗室檢查結果，建立CIS病人LDVT形成的可視化預測模型。本研究結果顯示，伴有糖尿病、心房顫動及NIHSS評分升高、D-二聚體(7d)升高、Scr/BUN(7d)升高、POP(7d)升高是CIS病人LDVT形成的危險因素，本研究結果與相關文獻報道[21-22]一致。長期在高血糖環境下，血管內皮功能受損，增加罹患LDVT風險[23]。心房顫動病人栓子脫落易進一步發生LDVT[24]。高NIHSS評分病人癱瘓程度嚴重，長期臥床增加血液黏度，促進靜脈血栓形成[25]。D-二聚體是反映機體高凝狀態和繼發性纖溶亢進的分子標記物，可早期反映機體內血栓形成情況，臨床以此作為靜脈血栓形成的篩查指標[26]。Scr/BUN和POP均可反映病人機體血容量，二者升高時，機體血容量不足，血液瘀滯，極大地增加LDVT的發生風險[27]。本研究結果顯示，D-二聚體、Scr/BUN、POP入院1 d內檢查結果并非是發生LDVT的獨立危險因素，而入院7 d時檢查結果對預測LDVT發生具有臨床意義。結果提示，連續監測CIS病人D-二聚體、Scr/BUN、POP對評估病情變化和預測結局轉歸具有積極的意義。

本研究根據多因素Logistic回歸分析結果建立了列線圖模型，結果顯示，伴有糖尿病、心房顫動及NIHSS評分升高、D-二聚體(7 d)升高、Scr/BUN(7 d)升高、POP(7 d)升高的CIS病人，其列線圖模型相應評分增高，對應的LDVT發生風險隨之上升。列線圖又稱諾莫圖(Nomogram plot)，可將Logistic回歸分析結果可視化、直觀化，易于臨床推廣。有研究證實，列線圖可用于腫瘤預后、術后并發癥等風險的定量預測[28]。通過建立列線圖模型，有利于臨床醫生直觀分析病人發生相關風險權重。根據本研究建立的列線圖，假設CIS病人不伴有糖尿病(0級)，但伴有心房顫動(1級)、NIHSS評分10分(2級)、D-二聚體5.85 mg/L(3級)、Scr/BUN 80.50(2級)、POP 285 mOsm/(kg·H2O)(0級)，則病人上述檢查結果對應的分值分別為：0分、92分、20分、75分、30分、0分，總分為217分，對應發生LDVT的風險約為82%。

為驗證列線圖的預測效能，本研究進行了Hosmer-Lemeshow檢驗和ROC曲線分析，結果顯示，該列線圖預測效能為85.54%，說明該模型擬合良好。列線圖模型預測發生的AUC為0.877，特異度為88.68%，靈敏度為82.98%。說明該列線圖模型對預測CIS病人LDVT形成風險具有較好的價值。

綜上所述，基于CIS病人臨床資料和實驗室檢查結果建立預測CIS病人LDVT形成發生風險的列線圖模型，具有良好的特異性和敏感性，模型擬合良好，臨床價值較高。由于本研究樣本量有限，且屬于單中心研究，對納入的研究對象標準較嚴格，這些可能導致結果存在偏倚。今后將擴大樣本量、聯合多中心研究，以驗證和完善CIS病人LDVT形成風險的列線圖模型，更好地指導臨床工作。