病因不明青年缺血性腦卒中病人血清IgE、MMP-9、MCP-1水平與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的關(guān)系探討

邢 娟，溫昌明，范崇桂，沈 雷，張 平

缺血性腦卒中又稱腦梗死，主要是由腦供血?jiǎng)用}(椎動(dòng)脈和頸動(dòng)脈)狹窄引起腦供血不足，最終導(dǎo)致腦組織壞死。近年來(lái)，青年缺血性腦卒中發(fā)生率明顯升高，且多數(shù)病人發(fā)病原因不明，其顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄特點(diǎn)較老年腦卒中病人更復(fù)雜[1]。因此，探討青年缺血性腦卒中病人顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的相關(guān)因素，對(duì)預(yù)防和治療青年缺血性腦卒中均有重要的臨床意義。相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，病因不明的青年缺血性腦卒中病人顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄可能與免疫球蛋白E(immunoglobulin E，IgE)介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)有關(guān)[2]，但缺乏組織病理學(xué)依據(jù)。IgE可能通過(guò)促進(jìn)嗜堿性粒細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等分泌基質(zhì)金屬蛋白酶-9(matrix metalloproteinase-9，MMP-9)[3]、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)[4]發(fā)揮作用。本研究通過(guò)檢測(cè)病因不明青年缺血性腦卒中病人血清IgE、MMP-9、MCP-1水平，分析其與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄關(guān)系，以期為疾病的防治提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選取2015年10月—2019年2月南陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的175例病因不明青年缺血性腦卒中病人為研究對(duì)象。本研究經(jīng)南陽(yáng)市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)，且所有病人均簽署知情同意書(shū)。

1.1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 病人均符合相關(guān)疾病診斷標(biāo)準(zhǔn)，且經(jīng)顱腦CT或MRI證實(shí)[5]；均為首次發(fā)病，且發(fā)病時(shí)間≤7 d；年齡18～45歲；臨床資料齊全。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 合并心源性栓塞或出血性腦血管疾??；伴有嚴(yán)重顱內(nèi)感染；伴有顱內(nèi)占位性疾??；伴有嚴(yán)重神經(jīng)功能障礙。

1.2 研究方法

1.2.1 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄評(píng)估 所有病人均于入院3 d內(nèi)接受CT血管造影(CT angiography，CTA)檢查，采用德國(guó)西門子公司Somatom Definition Edge 64排螺旋CT機(jī)進(jìn)行檢查。掃描前固定病人下頜骨及額頭，主要檢查第1頸椎至顱頂部位，待病人準(zhǔn)備好后經(jīng)肘靜脈注射碘海醇70～80 mL(濃度為300 mgI/mL)，注射速度為4 mL/s，之后以同樣速度注入0.9%氯化鈉注射液20 mL。應(yīng)用對(duì)比劑團(tuán)注示蹤觸發(fā)掃描，當(dāng)觸發(fā)閾值達(dá)100 HU后延遲3 s，即啟動(dòng)掃描，并對(duì)原始數(shù)據(jù)進(jìn)行重建，重建水平為S3級(jí)、層厚及層距均為0.75 mm，重建函數(shù)為D 30f，獲得數(shù)據(jù)后采用西門子Syngo Via CT Vascular軟件進(jìn)行處理。由兩名專業(yè)醫(yī)師共同評(píng)估顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄情況，并根據(jù)CTA檢查結(jié)果將175例病人分為顱內(nèi)動(dòng)脈無(wú)狹窄組(82例)和顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組(93例)。動(dòng)脈狹窄程度=(狹窄遠(yuǎn)段正常管徑-狹窄段殘余管徑)/狹窄遠(yuǎn)段正常管徑×100%[6]，根據(jù)動(dòng)脈狹窄程度分為輕度狹窄組(動(dòng)脈狹窄<50%)、中度狹窄組(動(dòng)脈狹窄50%～70%)、重度狹窄組(動(dòng)脈狹窄>70%)，本研究無(wú)顱內(nèi)動(dòng)脈完全閉塞病人。

1.2.2 臨床資料收集 收集兩組臨床資料，包括年齡、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)、性別、是否吸煙和飲酒及是否合并糖尿病、高血壓、高脂血癥、缺血性心臟病等。兩組均于入院后48 h內(nèi)抽取清晨空腹靜脈血4 mL。采用酶循環(huán)法檢測(cè)同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)水平；采用己糖激酶法測(cè)定空腹血糖(fasting blood-glucose，F(xiàn)BG)水平；采用全自動(dòng)生化儀檢測(cè)總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)及低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL-C)水平。

1.2.3 血清IgE、MMP-9、MCP-1水平檢測(cè) 采用免疫散射比濁法測(cè)定血清IgE水平，儀器為NORMAN AUTO SYSTEM-Ⅰ全自動(dòng)免疫散射比濁分析儀，購(gòu)自南京諾爾曼生物技術(shù)有限公司。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(enzyme-linked immunosorbent assay，ELISA)檢測(cè)血清MMP-9、MCP-1水平，人MMP-9、MCP-1試劑盒購(gòu)自上海信裕生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床資料比較 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組高血壓、高脂血癥發(fā)生率、Hcy水平及TC、LDL-C水平均高于顱內(nèi)動(dòng)脈無(wú)狹窄組，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組HDL-C水平低于顱內(nèi)動(dòng)脈無(wú)狹窄組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床資料比較

2.2 兩組血清IgE、MMP-9、MCP-1水平比較 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組血清IgE、MMP-9、MCP-1水平均高于顱內(nèi)動(dòng)脈無(wú)狹窄組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。詳見(jiàn)表2。

表2 兩組血清IgE、MMP-9、MCP-1水平比較(±s)

2.3 不同顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度病人血清IgE、MMP-9、MCP-1水平比較 不同顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度病人血清IgE、MMP-9、MCP-1水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；重度狹窄組和中度狹窄組血清IgE、MMP-9、MCP-1水平均高于輕度狹窄組，重度狹窄組血清IgE、MMP-9、MCP-1水平高于中度狹窄組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表3。

表3 不同顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度病人血清IgE、MMP-9、MCP-1水平比較(±s)

2.4 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病人血清IgE與MMP-9、MCP-1水平的相關(guān)性分析 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病人血清IgE與MMP-9水平呈正相關(guān)(r=0.714，P<0.05)，血清IgE與MCP-1水平呈正相關(guān)(r=0.736，P<0.05)。詳見(jiàn)圖1、圖2。

2.5 病人發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的多因素Logistic回歸分析 Hcy、TC、HDL-C及IgE、MMP-9、MCP-1水平均是影響病人發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.01)。詳見(jiàn)表4。

圖1 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病人血清IgE與 MMP-9水平相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

圖2 顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病人血清IgE與 MCP-1水平相關(guān)性分析的散點(diǎn)圖

表4 影響病人發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的多因素Logistic回歸分析

3 討 論

缺血性腦卒中是神經(jīng)內(nèi)科的常見(jiàn)疾病，其發(fā)病率、復(fù)發(fā)率和死亡率均較高，已嚴(yán)重威脅病人生命健康。目前普遍認(rèn)為顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄是引起缺血性腦卒中發(fā)生的重要原因。既往研究報(bào)道，缺血性腦卒中發(fā)展進(jìn)程與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄關(guān)系密切，而關(guān)于青年缺血性腦卒中病人病情程度與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄關(guān)系研究較少[7-9]。因此研究顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄相關(guān)血清因子(IgE、MMP-9、MCP-1)水平變化，可為臨床治療病因不明青年缺血性腦卒中提供一定參考依據(jù)。

相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，肥大細(xì)胞與動(dòng)脈狹窄關(guān)系密切[10-11]。肥大細(xì)胞極少在正常動(dòng)脈管壁上出現(xiàn)，但在動(dòng)脈病變處大量聚集。肥大細(xì)胞激活后可釋放蛋白酶、趨化因子等，釋放的蛋白酶可促進(jìn)基質(zhì)降解、血管生成，釋放的趨化因子可聚集炎性細(xì)胞，從而參與動(dòng)脈狹窄病變的發(fā)展進(jìn)程[12-13]。IgE通過(guò)與肥大細(xì)胞表面的FcεRI受體特異性結(jié)合，激活肥大細(xì)胞，釋放MMP-9、MCP-1等一系列細(xì)胞因子，從而參與各種疾病發(fā)生、發(fā)展[14]。雖然IgE在機(jī)體血清含量最少，但其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)可能引起動(dòng)脈痙攣和血小板活化[15]。MMP-9是一種表達(dá)于巨噬細(xì)胞的蛋白酶，通過(guò)調(diào)控炎癥介質(zhì)參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成與破裂[16]。MCP-1在介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮重要作用，健康人群血清MCP-1水平較低，但腦組織損傷時(shí)單核巨噬細(xì)胞、神經(jīng)元分泌大量MCP-1，從而引起腦供血不足，進(jìn)一步加重腦組織缺血[17]。彭霞等[18]研究發(fā)現(xiàn)，冠心病病人血清IgE水平明顯升高，且IgE水平與血管堵塞程度密切相關(guān)，可作為監(jiān)測(cè)冠心病病情的參考依據(jù)。王英歌等[19]研究報(bào)道，老年腦梗死病人血漿MMP-9水平升高，且不穩(wěn)定斑塊病人血漿MMP-9水平高于穩(wěn)定斑塊病人。習(xí)艷兵[20]研究報(bào)道，血清MCP-1水平升高與急性腦梗死病人動(dòng)脈粥樣硬化程度有關(guān)。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組與顱內(nèi)動(dòng)脈無(wú)狹窄組高血壓、高脂血癥發(fā)生率、Hcy水平及TC、LDL-C、HDL-C水平比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，推測(cè)高血壓、高脂血癥、Hcy水平及TC、LDL-C、HDL-C水平可能與青年人群發(fā)生缺血性腦卒中有關(guān)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄組血清IgE、MMP-9、MCP-1水平均高于顱內(nèi)動(dòng)脈無(wú)狹窄組，與彭霞等[18-20]研究結(jié)果相似，提示青年缺血性腦卒中病人血清IgE、MMP-9、MCP-1水平可能與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度有關(guān)；且本研究不同顱內(nèi)狹窄程度病人血清IgE、MMP-9、MCP-1水平高低依次為重度狹窄組、中度狹窄組、輕度狹窄組，推測(cè)可能與IgE水平升高后激活較多肥大細(xì)胞有關(guān)，從而分泌大量MMP-9、MCP-1等各種細(xì)胞因子并參與青年缺血性腦卒中的發(fā)生、發(fā)展。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血清IgE水平與MMP-9、MCP-1水平均呈正相關(guān)，進(jìn)一步提示三者可能相互作用參與青年缺血性腦卒中的發(fā)展進(jìn)程。多因素Logistic回歸分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Hcy、TC、HDL-C及IgE、MMP-9、MCP-1水平均是影響病人發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，血清IgE、MMP-9、MCP-1水平與病因不明青年缺血性腦卒中病人顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄程度有關(guān)，且均是影響病人發(fā)生顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，提示三者水平變化可作為臨床防治青年缺血性腦卒中病人的重要指標(biāo)。本研究未比較顱外動(dòng)脈狹窄與顱內(nèi)動(dòng)脈狹窄病人血清IgE、MMP-9、MCP-1水平，今后應(yīng)增加樣本量進(jìn)一步分析。