多囊卵巢綜合征患者血清抗苗勒氏激素與代謝綜合征的關(guān)系

姚守潤(rùn)，崔海斌，孔令丹

1.武警陜西省總隊(duì)醫(yī)院衛(wèi)勤處，陜西 西安 710054；2.北京市第六醫(yī)院婦產(chǎn)科，北京 100010

多囊卵巢綜合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是最為常見的育齡女性內(nèi)分泌紊亂行疾病，全球范圍內(nèi)，該病發(fā)病率為5%～10%。此外，實(shí)驗(yàn)室檢查可見患者雄激素水平增高、胰島素水平增高以及胰島素抵抗。研究多認(rèn)為PCOS發(fā)病與糖代謝異常、遺傳變異等因素有關(guān)[1]。抗苗勒氏管激素(anti-Mullerian hormone，AMH)水平在PCOS患者中相對(duì)更高，能夠從一定程度上對(duì)PCOS患者的病情起到一個(gè)評(píng)價(jià)作用。代謝綜合征(metabolic syndrome，MS)是一組以脂質(zhì)代謝、糖代謝紊亂、血壓增高、腹型肥胖為主的代謝紊亂癥候群。該病病因并未明確，在臨床上表現(xiàn)復(fù)雜多樣，臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)也尚未統(tǒng)一。但由于代謝綜合征的存在，患者心血管疾病發(fā)病率以及糖尿病發(fā)病率必將增高[2-3]。而從臨床表現(xiàn)上不難看出，PCOS與MS存在諸多共同特征，且PCOS患者中，合并MS者不在少數(shù)，因此，對(duì)PCOS患者是否同時(shí)合并MS進(jìn)行甄別，并提前對(duì)PCOS合并MS患者進(jìn)行早期干預(yù)和治療，對(duì)于疾病的管理將具有重要的意義[4]。本研究主要探討PCOS患者血清AMH水平與MS異常代謝相關(guān)指標(biāo)的關(guān)系，旨在分析AMH預(yù)測(cè)PCOS患者發(fā)生心血管疾病及脂質(zhì)代謝紊亂的價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2017年2月至2019年2月在武警陜西省總隊(duì)醫(yī)院就診的110例PCOS患者的臨床資料，根據(jù)是否合并MS將患者分為合并MS組57例和未合并MS組53例。患者年齡21～38歲，平均(28.2±2.8)歲。所有患者均符合PCOS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，排除糖尿病及其他內(nèi)分泌疾病者以及卵巢相關(guān)性的其他疾病者。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 PCOS診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]所有患者PCOS診斷參照2003年鹿特丹共識(shí)，符合以下3項(xiàng)中至少2項(xiàng)：①排卵稀發(fā)，或無排卵，每年月經(jīng)少于8次，或月經(jīng)周期超過35 d；②生化指標(biāo)高雄激素血癥，痤瘡評(píng)分超過2分，或多毛mFG評(píng)分高于8分，總睪酮超過26 mmol/L，游離睪酮超過6.0 pg/mL，同時(shí)臨床上表現(xiàn)為痤瘡、多毛、脫發(fā)等；③超聲檢查中發(fā)現(xiàn)，卵巢多囊，在一側(cè)卵巢內(nèi)，直徑為2～9 mm的卵泡在12個(gè)以上，或整個(gè)卵巢的體積在10 cm3以上。本研究中所有患者均行促甲狀腺激素(TSH)、催乳素(PRL)、皮質(zhì)醇、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、17-羥孕酮(17-OPH)等實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的檢測(cè)，用以除外甲狀腺疾病、高泌乳素血癥、分泌雄激素的腫瘤以及庫欣綜合征等可能導(dǎo)致雄激素增高或影響排卵的疾病。

1.2.2 MS診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]根據(jù)國際糖尿病聯(lián)盟(International Diabetes Federation，IDF)2005年MS診斷標(biāo)準(zhǔn)：腰圍(WC)在80 cm以上并同時(shí)符合以下4項(xiàng)中至少2項(xiàng)：①空腹血糖(FBG)增高(＞5.6 mmol/L)，或者在這之前就已經(jīng)診斷為糖尿病(DM)；②血壓增高[收縮壓(SBP)＞130 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)和/或舒張壓(DBP)＞85 mmHg]，或者在這之前就已經(jīng)診斷為高血壓病；③高密度脂蛋白水平降低(＜1.29 mmol/L)；④甘油三酯(TG)增高(＞1.7 mmol/L)。

1.3 觀察指標(biāo)與檢測(cè)方法

1.3.1 人體測(cè)量學(xué)標(biāo)準(zhǔn)參數(shù)測(cè)定 年齡、身高、體質(zhì)量、腰圍、臀圍、收縮壓及舒張壓等數(shù)據(jù)的測(cè)量均由同1名接受過正規(guī)培訓(xùn)的人員進(jìn)行。相關(guān)指標(biāo)的計(jì)算方法：①體質(zhì)量指數(shù)(BMI)=體質(zhì)量(kg)/身高2(m2)；②腰臀圍比(WHR)=腰圍(cm)/臀圍(cm)。

1.3.2 相關(guān)內(nèi)分泌指標(biāo)測(cè)定 ①采用化學(xué)發(fā)光法對(duì)雌二醇(E2)、雌激素(FSH)、睪酮(T)、卵泡黃體生成素(LH)、泌乳素(PRL)等性激素水平進(jìn)行測(cè)定；②使用全自動(dòng)生化分析儀對(duì)空腹血糖(FPG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)、極低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)、載脂蛋白a(Apo-a)、載脂蛋白b(Apo-b)進(jìn)行檢測(cè)；③采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法對(duì)胰島素(INS)進(jìn)行測(cè)定。

1.3.3 血清AMH水平檢測(cè) 采用酶聯(lián)免疫吸附實(shí)驗(yàn)法、德國貝克曼化學(xué)公司生產(chǎn)的試劑盒進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料均經(jīng)正態(tài)分布檢驗(yàn)，且符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用Spearman相關(guān)分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 合并MS組與未合并MS組患者的各項(xiàng)指標(biāo)比較 兩組患者的BMI、WHR、SBP、DBP、FBG、INS、HOMA-IR、TC、TG、HDL、LDL、AMH比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，而其他指標(biāo)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。

表1 合并MS組與未合并MS組患者的各項(xiàng)指標(biāo)比較(±s)

表1 合并MS組與未合并MS組患者的各項(xiàng)指標(biāo)比較(±s)

年齡(歲)身高(cm)BMI(kg/m2)WHR SBP(mmHg)DBP(mmHg)E2(pmol/L)FSH(IU/L)LH(IU/L)LH/FSH T(nmol/L)PRL(ng/mL)FBG(nmol/L)INS(mmol/L)HOMA-IR TC(mmol/L)TG(mmol/L)HDL(mmol/L)VLDL(mmol/L)LDL(mmol/L)Apo-a(g/L)Apo-b(g/L)AMH(ng/mL)28.22±3.21 162.11±2.09 20.01±2.88 0.81±0.06 113.88±10.99 70.23±8.98 163.80±21.09 6.72±1.93 8.52±1.23 1.34±0.19 6.01±1.12 18.61±2.95 5.01±0.11 17.12±2.25 3.11±0.85 4.01±0.65 1.41±0.14 1.59±0.41 0.64±0.17 2.11±0.12 1.61±0.11 0.93±0.11 8.10±1.21 28.98±2.11 161.89±2.01 24.80±1.06 0.87±0.05 121.21±9.81 80.81±9.09 160.51±21.01 6.65±1.26 8.67±1.19 1.39±0.18 6.12±1.21 19.21±2.12 6.09±0.32 16.13±1.95 4.20±0.95 4.93±0.92 1.84±0.16 1.22±0.21 0.59±0.12 2.93±0.21 1.63±0.12 0.96±0.13 12.09±1.11 1.477 2 0.562 7 11.734 4 5.712 6 3.695 4 6.135 2 0.819 1 0.226 8 0.65 1.417 3 0.493 7 1.231 4 23.316 5 2.470 8 6.324 2 6.015 9 14.95 3 6.018 3 1.792 24.893 4 0.909 1 1.301 6 18.037 8 0.142 5 0.574 8 0.000 0 0.000 0 0.000 3 0.000 0 0.414 5 0.821 0 0.517 1 0.159 3 0.622 5 0.222 9 0.000 0 0.015 0 0.000 0 0.000 0 0.000 0 0.000 0 0.075 9 0.000 0 0.365 3 0.195 8 0.000 0

2.2 AMH水平與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性 Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，AMH水平與INS、HOMA-IR、TC、TG呈正相關(guān)(P＜0.05)；血清AMH水平與BMI、FBG、HDL、VLDL、LDL、Apo-a、Apo-b無相關(guān)性(P＞0.05)，見表2。

表2 PCOS患者血清AMH水平與相關(guān)指標(biāo)的相關(guān)性

3 討論

PCOS也稱為Stein-Leventhal綜合征，有5%～10%的女性罹患該病。由于該病臨床表現(xiàn)多種多樣，病因?qū)W研究及臨床診斷和治療相對(duì)較為復(fù)雜。現(xiàn)代研究多認(rèn)為PCOS是下丘腦-垂體軸功能異常、胰島素抵抗、卵巢酶缺陷的綜合性疾病。PCOS在臨床主要表現(xiàn)為月經(jīng)紊亂、閉經(jīng)、不孕、高雄激素、代謝綜合征等。隨著病情的進(jìn)展，POCS發(fā)生2型糖尿病、糖耐量受損、動(dòng)脈粥樣硬化及心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)明顯增加[7]。關(guān)于該病的發(fā)病機(jī)制，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為，胰島素抵抗、雄激素水平增高均為其發(fā)病的重要原因。相關(guān)研究指出，PCOS患者多數(shù)伴有脂代謝、糖代謝的異常以及肥胖[8]。

MS在臨床上主要表現(xiàn)為脂代謝異常、體質(zhì)量增加、尿酸增高、血壓增高、血糖增高、糖耐量異常、胰島素抵抗、血清胰島素水平增高等。上述變化均為糖尿病及心腦血管疾病的重要發(fā)病基礎(chǔ)和危險(xiǎn)因素。上述臨床表現(xiàn)及患者機(jī)體指標(biāo)的改變，既是相互獨(dú)立的多種疾病，同時(shí)多種疾病及表現(xiàn)之間又互為因果、互為危險(xiǎn)因素。由此可見，該病的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，既協(xié)同共存又存在異質(zhì)性。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷MS的標(biāo)準(zhǔn)中以中心性肥胖為核心，合并血糖、血壓、TG升高，和或HDL降低。PCOS與MS之間同樣互為因果、互為危險(xiǎn)因素。PCOS患者中，MS發(fā)生率較高，而MS女性則較常發(fā)生PCOS[9]。PCOS與MS常同時(shí)存在，兩者即不是因果關(guān)系，也不是獨(dú)立存在。PCOS與MS有著高度的重合性，同時(shí)也有著相同的病理生理基礎(chǔ)，胰島素抵抗參與了PCOS發(fā)生發(fā)展的復(fù)雜過程，而PCOS進(jìn)一步發(fā)展，最終將導(dǎo)致代謝綜合征的發(fā)生[10]。雖然PCOS患者易發(fā)生MS的確切機(jī)制并未明了，但可能與遺傳易感性、胰島素抵抗、脂代謝異常、血壓增高等相互作用有著密切關(guān)系。

AMH為轉(zhuǎn)化生子因子β超家族成員，近年來研究發(fā)現(xiàn)PCOS患者體內(nèi)AMH水平明顯高于正常健康同齡女性，是生殖健康領(lǐng)域備受關(guān)注的激素指標(biāo)。AMH最初被發(fā)現(xiàn)和認(rèn)識(shí)，是在男性分化方面所起的主要作用。胚胎第7周時(shí)，男性睪丸支持細(xì)胞即開始分泌AMH，從而抑制苗勒管發(fā)育，在睪丸分化過程中起到了一定作用，該作用一直穩(wěn)定維持至青春期，再參與睪酮的合成。而女性在胚胎期由于缺少AMH對(duì)苗勒管的對(duì)抗作用，故苗勒管分化成為輸卵管及卵巢和陰道的上段。最早可在妊娠36周的胎兒卵巢中方可出現(xiàn)AMH表達(dá)，出生后到青春期女性AMH表達(dá)達(dá)到高峰。近年來，AMH越來越受關(guān)注，主要是因?yàn)槠渌礁叩涂赡芘c卵巢的儲(chǔ)備功能有關(guān)，而同時(shí)PCOS患者血清AMH水平明顯高于正常女性(可高達(dá)正常女性的2～3倍)[11]。由此可見，血清AMH水平與PCOS有著不可分割的密切關(guān)系，而同時(shí)PCOS與MS之間又存在著千絲萬縷的聯(lián)系[12-13]。目前，關(guān)于血清AMH水平是否與肥胖有關(guān)、AMH與MS代謝指標(biāo)的關(guān)系，意見尚不統(tǒng)一。本研究通過對(duì)是否合并MS的PCOS患者各相關(guān)指標(biāo)的對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，與多數(shù)研究結(jié)果相類似，兩組患者在患者的體質(zhì)量指數(shù)、腰臀圍比、血壓、血糖、胰島素水平、胰島素抵抗指數(shù)、血脂、以及抗苗勒管激素水平方面比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。PCOS的發(fā)生與病情進(jìn)展與胰島素抵抗有明顯的關(guān)系，有研究顯示PCOS與HOMA-IR呈顯著正相關(guān)，血清AMH與HOMA-IR水平在鹿特丹標(biāo)準(zhǔn)四種不同表型上有顯著差異。THOMAS等[14]研究指出，在肥胖人群中，PCOS患者血清AMH水平高于非PCOS患者。本研究中AMH水平與INS、HOMA-IR、TC、TG呈顯著正相關(guān)(P＜0.05)。提示血清AMP水平可作為PCOS血脂異常的預(yù)測(cè)因子，對(duì)PCOS未合并MS患者改善血脂血糖代謝，對(duì)延緩遠(yuǎn)期并發(fā)癥具有重要的意義。但血清AMH水平與MS的風(fēng)險(xiǎn)程度尚不確定，需要采集更大樣本進(jìn)行遠(yuǎn)期隨訪進(jìn)一步明確。

綜上所述，PCOS患者血清AMH水平與MS有密切的關(guān)系，可根據(jù)PCOS患者血清AMH水平盡早采取干預(yù)措施，以降低MS導(dǎo)致的遠(yuǎn)期心血管疾病及糖尿病疾病風(fēng)險(xiǎn)。