乙醛脫氫酶2（ALDH2）基因多態性與酒精相關疾病的研究進展

邱禮佳，林貞葵，陳慧怡，李金花，林夢琴，梁少明，劉偉綜述，鄭桓 校審

（1.肇慶醫學高等專科學校,廣東 肇慶526000；2.深圳友一生物科技有限公司，廣東 深圳518115）

酒在中國人的宴席上有不可替代的作用，酒與人們的日常生活難解難分。 適量的飲酒有助于促進人體新陳代謝，傳承我國優良的酒文化。 但現代人因學習壓力或工作壓力較大,不少人存在長期過度的酗酒或酒精依賴行為,導致各種跟酒精有關系的疾病發病率較高[1]。 唐吉斌等[2]利用糖缺失性轉鐵蛋白（CDT）、CDT/轉鐵蛋白（TRF）比值來輔助酒精性肝病的診斷,但目前更多人在研究乙醛脫氫酶2 基因多態性跟酒精相關疾病的關系來預防這些疾病的發生。

人體飲酒后，乙醇通過口腔、食道、胃腸道吸收，90%的乙醇通過小腸吸收后經門靜脈的吸收到肝臟，然后通過酶的代謝系統進入人體循環。 剩下的10%的乙醇則通過人體的呼吸作用、 體液代謝或其它方式排出身體[3]。 見圖1。

1 ALDH2

1.1 ALDH2 的結構和存在部位 人體內最常見的乙醛脫氫酶包括四種同工酶，即ALDH1-ALDH4，分別由四條不同染色體上的獨立基因所編碼。ALDH2 編碼基因位于12 號染色體 （12q24.2），具有明顯的基因多態性[4]。 ALDH2 是一種四聚體，由四個相同的亞單位隨機組合。 當其中一個亞單位的突變時，四聚體的穩定性會受到影響，從而影響酶的活性表達。ALDH2 主要存在于肝細胞線粒體，也存在于腦、心、腎中。此外，乙醛對ALDH2 的Km值較低，人們普遍認為乙醛是ALDH2 最合適的底物。

圖1 被吸收的乙醇在體內的代謝過程示意圖

1.2 ALDH2 的多態性 ALDH2 的基因多態性是腺嘌呤（A）取代了12 號染色體，第12 外顯子編碼的多肽鏈第504 位的谷氨酸 (Glu) 轉變為賴氨酸(Lys)，即Glu504Lys[5]。ALDH2 基因有兩種等位基因形式，包括ALDH2-A 和ALDH2-G。其中，ALDH2-G 是具有乙醛脫氫酶活性的隱性等位基因，而ALDH2-A 是不具有乙醛脫氫酶活性的顯性等位基因。 根據孟德爾遺傳定律，乙醛脫氫酶基因在人群中存在3 種基因型， 野生純合子型ALDH2G/G（具有正常催化活性）、雜合子型ALDH2G/A（催化活性下降）、突變純合子型ALDH2A/A（催化活性喪失）[6]。 ALDH2 基因多態性的發現是人們發現高加索人種和蒙古人種喝相同量的酒(0.14~0.3ml/kg 體重)之后，高加索人種并沒有出現什么不良癥狀，而部分蒙古人種卻出現臉紅惡心等醉酒癥狀。 蒙古人種酒精不耐癥主要是由于攜帶了缺乏編碼活性的ALDH2-A 基因, 造成該類人群攝入乙醇后生成的產物乙醛無法被清除而在肝臟內積累,從而導致喝酒者出現臉紅惡心的醉酒現象[7]。 黃種人群普遍存在突變型基因ALDH2-A 顯性基因，該型基因沒有乙醛脫氫酶活性是造成人體對酒精不耐受的主要因素[8]。

2 ALDH2 與某些疾病關系密切

2.1 ALDH2 與酒精性肝病 肝臟是酒精代謝的主要場所,人飲酒后產生的中間產物乙醛如果長時間存在于人體內會對人體肝臟造成一定的損傷。 袁招紅等人[9]研究發現酒精易導致精神障礙和身體損傷，對肝臟的損傷尤為明顯。 長期大量攝入酒精飲料是酒精性肝病的重要誘發因素[6]。ALDH2 基因的編碼活性明顯影響乙醛代謝的速度。 當人體內的基因為ALDH2-A 時,編碼的乙醛脫氫酶2（ALD H2）會失去大部分的酶活性，導致乙醛不能被迅速分解，而在人體內大量積累，從而出現酒精中毒。謝勇明等人[10]研究也表明了ALDH2 基因多態性與酒精性肝病的發生存在密切聯系。張龍玉等人[11]研究顯示攜帶ALDH2-G 等位基因的飲酒者在較大飲酒量和較長時間飲酒的情況下才發生酒精性肝病；而攜帶ALDH2-A 等位基因的飲酒者卻在較小飲酒量和較短飲酒時間的情況下即可發生酒精性肝病。

2.2 ALDH2 與消化道疾病

2.2.1 ALDH2 與胃癌 胃癌是一種發病率高、死亡率高的惡性腫瘤。 它起源于胃粘膜上皮細胞的癌變。它在發病前期往往未表現出異常癥狀。胃癌的發病機制復雜，涉及多因素的共同影響，如環境因素、個體因素、不良生活習慣等。張逸寅等人[12]薈萃分析表明長期酒精消耗增加了胃癌發生的風險，ALDH2-A 基因影響酶的活性將影響胃癌的癌變進程。 徐建國[13]通過基因芯片高通量研究ALDH2基因多態性對胃癌早期診斷有臨床效用價值,發現ALDH2 基因多態性與胃癌易感性存在相關性，可作為胃癌疾病的病理學標志物。因此，ALDH2 基因多態性可能與胃癌有關。

2.2.2 ALDH2 與食管癌 中國食管癌的發病率高居世界首位，是世界食管癌高發區。每年大約有15萬中國人因食管癌死亡。 食管癌的發病機制尚不清楚, 研究發現酗酒會損傷食管黏膜細胞導致致癌物接觸和損害食管黏膜。候愛明等人[14]研究顯示長期酗酒并且有ALDH2G/A 或ALDH2A/A 基因攜帶者的食管癌發生風險更高。

2.3 ALDH2 與心血管疾病

2.3.1 ALDH2 與冠心病 冠心病(CHD)是由于冠狀動脈血流不足以滿足心肌代謝的需要而引發的短期急性心肌缺血缺氧心絞痛。 持續性嚴重心肌缺血甚至可以導致心肌梗死。 冠心病的發病機制復雜，由遺傳因素、脂質代謝絮亂和環境因素等共同作用。 江玲[15]等人薈萃分析發現ALDH2 基因的多態性可能從各方面影響冠心病的發病進程,ALDH 2A/A 可能增加冠心病易感性。研究顯示ALDH2-A基因攜帶者心肌梗死發病率明顯高于ALDH2G/G,ALDH2 基因多態性及HDL 水平均為老年人發生心肌梗死的獨立性危險性因素[16]。

2.3.2 ALDH2 與高血壓 患病率高、發病率高和死亡率高是我國高血壓患者的三大特點[17]。高血壓的發病機制是復雜的，其發病機制仍存在爭議，但已有研究證明高血壓受遺傳因素的影響。李榮華[18]等人報道原發性高血壓具有母系遺傳的特點。 武艷芝等人[19]薈萃分析發現ALDH2A/A 可能與高血壓的發生和發展存在關聯。呂遠棟等人[20]研究發現浙江漢族人群ALDH2 SNP 與高血壓關系密切。 AL DH2 是高血壓的易感基因,是人體重要的抗氧化應激保護因子。攜帶ALDH2-A 基因的個體體內氧化應激水平明顯增高, 但特發性高血壓與ALDH2 單核酸多態性關系與飲酒量無關[16]。

2.4 ALDH2 與OSAHS 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(OSAHS)的發病機制是綜合性的，其具體發病機制目前尚不清楚。 目前，人們認為其發病因素主要與生活習慣、遺傳、性別、年齡、地理分布和種族差異有關。OSAHS 的臨床表現為白天嗜睡、頭暈頭痛乏力、性格變化,部分患者性功能減退。夜間主要臨床表現為打鼾、呼吸暫停和睡眠行為異常。研究數據顯示[21,22]人體攝入大量酒精會增加OSAH S 的發病機率。 汪斌如等人[21]研究顯示，OSASH 與ALDH2 的基因多態性并無關系， 但單次大量飲酒3~5h 會加重OSASH 患者的病情。 目前，ALDH2 基因多態性與OSAHS 的關系存在爭議。

2.5 ALDH2 與硝酸甘油 硝酸甘油是臨床上常用于治療或預防心絞痛、緩解穩定型心絞痛急性發作的重要藥物,因其具有松弛血管平滑肌的功效也可用于治療充血性心力衰竭或緩解痙攣引起的絞痛。乙醛脫氫酶2（ALDH2）是人體硝酸甘油生物轉化的主要途徑，ALDH2 可使硝酸甘油脫硝轉化成NO 舒張血管[23,24]。 心血管病患者對硝酸酯類藥物產生耐藥或治療無效有可能是由于藥物抑制或攜帶突變型ALDH2-A 基因[25]。 張鶴等人[26]研究發現等位基因ALDH2-A 與硝酸甘油用藥無效存在關聯。 李曉艷等人[27]對截止至2018 年5 月的國內外文獻進行薈萃分析發現硝酸甘油藥物治療穩定型急性心絞痛的療效與ALDH2 基因型有關。 由于約50%的亞洲人攜帶ALDH2 突變型等位基因, 含服硝酸甘油用藥無效在中國漢族人群中比例高達25%[28,29]。 硝酸甘油用藥無效對臨床醫生合理準確用藥造成了干擾，同時也耽誤了患者的治療時間。因此,對ALDH2 與硝酸甘油耐藥的研究意義重大，有利于指導臨床醫生避免用藥無效, 延誤病情治療。

3 展望

ALDH2 基因與消化系統疾病、 酒精性肝病和心血管疾病的關系在不同人群的研究領域取得了初步結果[30]。 張曉敏[31]提出對ALDH2 基因多態性進行分析并有目的性戒酒是預防酒精性疾病發生的主要措施。 ALDH2-A 基因攜帶者飲酒后乙醛蓄積，興奮交感神經系統，出現面紅耳亦、惡心嘔吐、頭暈頭痛等不良反應,一定程度上會降低他們喝酒的欲望，從而減少由酒精引發的疾病的發生[32,33]。綜上所述對乙醛脫氫酶（ALDH2）基因的多態性進行篩查有利于對酒精不耐受人群采取有效的保護和提供相關的健康指導。 由于多種疾病的發病均與ALDH2 的基因多態性密切相關，ALDH2 的基因多態性對未來癌癥靶向藥、解酒藥物的開發將帶來較大的市場。如湯銀紅[34]研究發現枳棋子水提液可以提高ALDH2 的活性，達到快速分解乙醛解酒的功效。熊大艷[35]認為解酒護肝藥應在加快乙醇的代謝速率基礎上，補充細胞營養物質，加速肝臟代謝物乙醛的排出。 ALDH2 基因多樣性在腫瘤發生、生長、轉移和耐藥性中也起著重要作用。 李凱咪[36]認為可調控ALDH2 酶活性的藥物及調控機制, 并預測ALDH2 可能成為癌癥預后的標志物和癌癥治療的新靶點。 郭濤等人[37]構建的靶向ALDH2 shR NA 質粒為研究ALDH2 基因與酒精性肝病關系奠定了基礎。