血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平與甲狀腺癌發生發展的關系

劉婕，袁園，張文博，姜宏衛

（河南科技大學第一附屬醫院內分泌科，河南 洛陽471003）

甲狀腺癌屬于臨床多見內分泌惡性腫瘤，約占全身惡性腫瘤的1%左右。 甲狀腺癌由于早期臨床表現多無特異性，診斷困難度較高，準確性較低[1]。 由于血清學檢查的操作簡便，準確率高等優點，現臨床主要通過血清學指標檢測對甲狀腺癌進行診斷。

甲狀腺癌的發生、 發展多與慢性炎癥反應關系密切，多方面因素均可介導腫瘤細胞的凋亡、增殖和遷移。 文獻[2]提示中期因子(midkine)在甲狀腺癌組織具有較高的蛋白陽性表達率， 但血清學指標研究資料較少。 研究[3]已證實可溶性白細胞介素Ⅱ受體（soluble interleukin-2 receptor,SIL-2R）與肺癌、消化道腫瘤及乳腺癌具有密切關系，但關于甲狀腺癌的研究資料缺乏；高遷移率族蛋白B1（High mobility group box 1,HMGB1）與膿毒癥等炎癥反應關系密切,是一類廣泛分布于所有細胞細胞質和細胞核的高度保守蛋白。 本研究深入探討了血清midkine、SIL-2R、HMGB1 與甲狀腺癌發生發展的關系,旨在為臨床甲狀腺癌的早期診斷提供數據參考，報告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取我院2010 年1 月至2013 年12 月確診的90 例甲狀腺癌患者、90 例結節性甲狀腺腫患者為良性組、90 例健康對象為對照組。

甲狀腺癌組,年齡范圍26~58 歲,平均41.9±7.2歲,男29 例、女61 例,根據UICC TNM 分期標準：Ⅰ期25 例、Ⅱ期33 例、Ⅲ期20 例、Ⅳ期12 例；病灶直徑>1.0cm 28 例；發生淋巴結轉移41 例；隨訪5 年，存活77 例。良性組，年齡范圍25~59 歲，平均40.8±9.2 歲，男35 例、女55 例；其中甲狀腺腺瘤44 例、結節性甲狀腺腫32 例、亞急性甲狀腺炎10例、其他4 例。 對照組，年齡范圍22~55 歲，平均39.6±8.8 歲，男36 例、女54 例。三組研究對象的年齡、性別比較，差異無統計學意義（P>0.05）。

納入標準[4]：⑴甲狀腺癌的診斷標準參考人民衛生出版社《外科學》中的標準；⑵經頸部甲狀腺超聲、病理學檢查確診；⑶孕婦年齡19~59 歲；⑷結節性甲狀腺腫及健康對象均來自于我院志愿者；⑸本研究經醫學倫理委員會的批準，研究對象知情同意。

排除標準：⑴伴有全身感染性疾??；⑵伴有其他部位的惡性腫瘤；⑶具有放化療病史、免疫治療病史；⑷既往具有甲狀腺手術病史。

1.2 血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平檢測方法 取三組患者空腹靜脈血,離心后分離血清，酶聯免疫法檢測所有患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平,相關試劑盒均購于北京中杉生物科技研究公司, 試驗操作嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3 統計學方法 計量數據表述采用（x±s）表示，組間比較采用t 檢驗；計數資料采用χ2檢驗； P<0.05為差異有統計學意義, 統計軟件采用SPSS 16.0 版本。

2 結果

2.1 三組研究對象的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平比較 甲狀腺癌組患者的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平顯著的高于良性組、對照組，差異具有統計學意義（P<0.05）；血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平在良性組與對照組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）；見表1。

表1 三組研究對象的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平比較（x±s）

2.2 甲狀腺癌患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平變化與病理學特征、預后的關系 不同TNM 分期、是否發生淋巴結轉移的甲狀腺癌患者血清midkine、HMGB-1 水平差異具有統計學意義（P<0.05）；不同TNM 分期的甲狀腺癌患者血清SIL-2R 水平差異具有統計學意義（P<0.05）；不同5年預后結局患者的血清midkine、SIL-2R 及HMG B-1 水平組間比較，差異無統計學意義（P>0.05）；見表2。

3 討論

甲狀腺癌屬于臨床常見腫瘤，發生、發展過程的影響因素復雜、多樣，主要有電離輻射、遺傳、自身免疫性疾病和電離子異常攝入等,早期多無明顯癥狀和體征,通常在體檢時通過甲狀腺觸診和頸部超聲檢查而發現甲狀腺小腫塊而忽略治療[5]。 甲狀腺癌通過病理類型對甲狀腺分型可主要有濾泡狀癌、乳頭狀癌、髓樣癌及未分化癌等類型，病理活檢亦是甲狀腺癌確診的“金標準”，但確診時多為晚期，嚴重影響了治療效果[6,7]。

現臨床診斷甲狀腺癌的方法較多,主要包括穿刺病理活檢、影像學檢查及血清學檢測等[8]。 病理活檢的具有一定創傷性, 影像學檢查價格較為昂貴,而血清學檢查無創、快速，臨床檢測備受臨床醫師和患者青睞。 研究提示現階段血清學多項指標聯合檢測已成為惡性腫瘤診斷的重要趨勢[9]。

midkine 屬于分泌型肝素結合生長因子, 研究發現腫瘤的增殖期、細胞修復及炎癥發展過程多存在midkine 的高表達，在促進腫瘤侵襲、細胞遷移、存活及保護和修復受損細胞過程中具有重要作用[10]。 SIL-2R 多由淋巴細胞合成，而腫瘤的發生、發展過程對于炎癥反應關系密切，SIL-2R 可與IL-2特異性結合,造成IL-2 生物學功能障礙，進而抑制機體免疫功能[11]。HMGB1 普遍存在于哺乳動物中，屬于高度保守的DNA，已能夠參與基因轉錄調控、分化及細胞復制過程而介導腫瘤的發生、 發展過程。 文獻[12]提示HMGB1 盡管在多種惡性腫瘤中均存在高表達,但診斷甲狀腺癌過程中具有一定的轉陰率，因而多作為輔助診斷指標。

本研究結果顯示甲狀腺癌組患者的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平顯著的高于良性組、對照組，差異具有統計學意義；血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平在良性組與對照組間比較，差異無統計學意義。 上述結果提示甲狀腺惡性腫瘤患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平均增高,上述指標具有成為檢測甲狀腺癌重要指標的潛力。

進一步對甲狀腺癌患者血清midkine、SIL-2R及HMGB-1 水平變化、 病理學特征及的關系研究發現不同TNM 分期、是否發生淋巴結轉移的甲狀腺癌患者血清midkine、HMGB-1 水平差異具有統計學意義；不同TNM 分期的甲狀腺癌患者血清SI L-2R 水平差異具有統計學意義；不同5 年預后結局患者的血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平組間比較，差異無統計學意義。 該結果說明甲狀腺惡性腫瘤患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1水平與疾病發展具有密切相關性。

表2 甲狀腺癌患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平變化與病理學特征、預后的關系（x±s）

動物研究[13]發現midkine 能夠促進巨噬細胞及中性粒細胞等炎癥細胞的遷移,其有可能成為預防炎癥疾病的重要分子靶點。 因而，筆者推測甲狀腺癌的發生發展與midkine 的炎癥刺激作用具有一定關系,但具體機制還有待進一步研究考證。SIL-2R 作為重要的免疫抑制劑,可減弱機體的內分泌效應，中和活化T 細胞周圍的IL-2，進而抑制已活化的T 細胞的克隆化擴增, 抑制機體免疫能力，促進惡性腫瘤細胞的分化及增值[14]。蛋白水解酶對細胞外基質的降解是腫瘤的生長與侵襲重要的細胞趨化信號，而HMGB1 與纖維蛋白酶原激活系統關系密切，能夠在調節胞外蛋白酶活性、細胞遷移、炎癥、血管發生、腫瘤侵襲等方面發揮重要作用[15]。此外,HMGB1 還能誘導金屬蛋白酶的活化,激活纖維蛋白酶,直接地誘導細胞運動并促進ECM 降解，進而加速細胞遷移、細胞侵襲過程，促進腫瘤生長和轉移。

綜上所述，甲狀腺惡性腫瘤患者血清midkine、SIL-2R 及HMGB-1 水平均增高，并且與患者疾病發展具有顯著的相關性。