基于數(shù)據(jù)挖掘解析治療新型冠狀病毒肺炎中藥院內(nèi)制劑的組方規(guī)律*

何 銳，曹情雯，趙苗苗，王海芳，軒 晨，成 雅，曹 語，李娟娥，袁瑞華△

1.陜西中醫(yī)藥大學(咸陽 712046)；2.陜西省中醫(yī)醫(yī)院(西安 710003)；3.陜西中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院重癥醫(yī)學科(咸陽712046)；4.重慶醫(yī)科大學中醫(yī)藥學院(重慶 400016)；5.陜西省人民醫(yī)院中醫(yī)科(西安 710068)

2019年末，湖北省武漢市出現(xiàn)了不明原因肺炎的病例。我國科學家從感染患者體內(nèi)分離并鑒定出一種新型冠狀病毒，即2019新型冠狀病毒(2019-nCoV)，并進行了基因組測序，明確了導致此次肺炎的病因[1]。2020年2月11日，世界衛(wèi)生組織正式將其命名為2019冠狀病毒病(Corona virus disease 2019，COVID-19)[2]。COVID-19潛伏期為1～14 d，早期以發(fā)熱、干咳、乏力為主要表現(xiàn)，老年人和有慢性基礎疾病的人群預后較差，西醫(yī)主要以對癥支持治療為主[3]。

中醫(yī)藥對“疫病”的辨治積累了豐富的經(jīng)驗，從降低死亡率、降低治療成本、減少后遺癥等方面都發(fā)揮了獨特優(yōu)勢[4]。此次疫情爆發(fā)早期，中醫(yī)藥防治措施就被納入到國家診療方案中。各省(自治區(qū)、直轄市)也相應出臺了中醫(yī)藥防治方案。據(jù)統(tǒng)計中醫(yī)藥使用率達到91.5%，臨床總有效率達到90%以上，在緩解臨床癥狀，減少重癥轉化率，提高治愈率、降低病亡率以及促進恢復期人群機體康復方面發(fā)揮了重要作用[5-6]。

隨著各地中醫(yī)藥防治方案推廣，部分醫(yī)院探索出適合本地人群防治COVID-19的一批中藥方劑，在各省藥品監(jiān)督管理局完成了快速審批、備案形成了中藥院內(nèi)制劑。2020年2月21日國務院聯(lián)防聯(lián)控機制舉行新聞發(fā)布會時指出，新冠肺炎疫情發(fā)生以來國家藥監(jiān)局第一時間啟動應急審批工作機制，目前已有超過80個醫(yī)療機構中藥制劑用于一線診療，取得了較好效果[7]。本文通過檢索各省藥監(jiān)局官方網(wǎng)站、相關醫(yī)院網(wǎng)頁及官方微信公眾號，盡可能收集了經(jīng)各省藥監(jiān)局批準的中藥院內(nèi)制劑，利用數(shù)據(jù)挖掘軟件分析防治COVID-19的院內(nèi)制劑的用藥思路和組方規(guī)律，提煉核心藥物組合，為疫情防治及新藥研制提供更好思路。

資料與方法

1 資料來源 全面檢索各省(自治區(qū)、直轄市)藥品監(jiān)督管理局網(wǎng)站及醫(yī)院網(wǎng)站、官方微信公眾號，收集經(jīng)省級藥監(jiān)部門備案批準、用于防治COVID-19的醫(yī)院中藥制劑，得到寧夏回族自治區(qū)、北京市、廣東省、浙江省等地的醫(yī)院制劑共88首方劑。由于查詢條件所限，目前可檢索到藥物組成的制劑共21種，見表1。

2 分析軟件 使用中國中醫(yī)科學院開發(fā)的中醫(yī)傳承輔助平臺(V2.5)，該軟件能將臨床收集數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)整理分析，便于總結疾病用藥規(guī)律，發(fā)現(xiàn)中藥新方[8-9]。

3 數(shù)據(jù)處理 將檢索整理的防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑處方錄入數(shù)據(jù)處理軟件中的“方劑管理模塊”，建立中藥院內(nèi)制劑防治COVID-19的數(shù)據(jù)庫。為確保納入數(shù)據(jù)的準確性，由兩名研究者錄入方藥，并有專人負責審核。

4 數(shù)據(jù)分析

4.1 頻次統(tǒng)計分析：按照從大到小的排序方式，將防治COVID-19的中藥院內(nèi)制劑中每味藥出現(xiàn)的頻次進行統(tǒng)計，將使用頻次結果導出。采用傳出輔助平臺中的“四氣、五味、歸經(jīng)”板塊，分別對納入藥物進行藥性統(tǒng)計處理。見表1。

表1 部分醫(yī)院新冠肺炎院內(nèi)制劑的組方

4.2 組方規(guī)律及潛在新方分析：在中醫(yī)傳承輔助平臺軟件“數(shù)據(jù)分析”板塊中點擊進入“方劑分析”，再選擇“組方分析”模式，對納入防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑處方進行藥物關聯(lián)規(guī)則的規(guī)律分析。在熵聚類的核心藥物組合分析中，首先確定較為合適的“相關度”和“懲罰度”，再選擇“提取組合”模式，發(fā)現(xiàn)潛在新方組合用藥。

結 果

1 藥物使用頻次統(tǒng)計 見表2。本次研究共收集到防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑處方21首方劑，共涉及中藥90味，所有藥物使用頻次共計272次。使用頻次≥5次的中藥共20味，其中茯苓、杏仁、甘草、藿香、白術等藥物使用次數(shù)居于前列。

表2 藥物使用頻次統(tǒng)計結果

2 藥物四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計 見表3、4。共納入防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑處方21首，統(tǒng)計所有藥物四氣、五味的頻次及藥物歸經(jīng)頻次。從表中統(tǒng)計可以看出防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑處方中，四氣主要集中在溫性和寒性，而又以溫性藥物占比最大，五味的統(tǒng)計結果顯示，辛、苦、甘味藥物最為集中，歸經(jīng)在肺、胃、脾經(jīng)的藥物占半數(shù)以上。

表3 藥物四氣、五味統(tǒng)計結果

3 關聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析 見表5、6(圖1)。尋找核心藥物組合是總結處方規(guī)律的關鍵，采用藥物關聯(lián)規(guī)則分析的方式挖掘防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑處方中的常用組合，總結其用藥規(guī)律，為發(fā)現(xiàn)可能的潛在新方組合奠定基礎。系統(tǒng)分析納入的21首處方，設置“支持度個數(shù)”為6，得到15對常用藥物組合，共涉及12味中藥，“陳皮、甘草”“白術、茯苓”“藿香、茯苓”是藥物組合出現(xiàn)頻數(shù)最高的3組；對上述常用組合進行關聯(lián)規(guī)則分析，設置“置信度”為0.6，置信度關聯(lián)規(guī)則較高的組合有“陳皮→甘草”、“半夏→藿香”、“半夏→茯苓”等，置信度≥0.6的藥物組合共有17條。

表4 藥物歸經(jīng)統(tǒng)計結果

表5 常用藥物組合統(tǒng)計結果

表6 常用藥物組合關聯(lián)規(guī)則

4 基于熵聚類方法規(guī)律的潛在新方分析 根據(jù)熵理論分析中藥方劑，能從定量、定性的角度探析各核心藥物之間的關聯(lián)性，是挖掘核心藥物組合以及用藥規(guī)律的常用手段[9]。對防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑的21首處方進行潛在新方分析，設置相關度為8，懲罰度為2，以核心藥物組合為基礎進行無監(jiān)督的熵層次聚類分析，挖掘得到防治COVID-19中藥院內(nèi)制劑2首潛在新方，新方1為：桔梗、大棗、連翹、麻黃、草果，新方2為：藿香、金銀花、玄參、麻黃。潛在新方網(wǎng)絡展示圖見圖2。

討 論

中醫(yī)沒有“新型冠狀病毒肺炎”病名，應屬“疫病”范疇，是指感受疫癘之邪(時行乖戾之氣)而引起的具有傳染性，并能造成流行且致死率較高的一類疾病，又稱瘟疫。中醫(yī)藥在幾千年的傳承發(fā)展中，對于疫病的防治方面逐步形成了相對完善的理論體系，積累了較為豐富的治療經(jīng)驗，為近現(xiàn)代傳染性疾病的防治提供了翔實的參考資料。疫病的發(fā)生主要與正氣不足、疫戾之邪氣侵犯、歲運不及有關。

有專家指出，本次疫病以“濕邪”為主，早期的主要臨床特點具有較明顯的寒濕郁表或寒濕郁熱的病機特點[10-11]。本次分析納入了治療COVID-19中藥院內(nèi)制劑涉及的90味中藥，從藥物四氣五味統(tǒng)計分布來看，辛溫藥和苦寒藥占據(jù)了半數(shù)以上的位置，以辛溫藥居多，符合寒濕郁表、邪熱內(nèi)郁的病機特點，體現(xiàn)了溫散寒濕，兼以透熱袪邪的治則。

肺主皮毛，衛(wèi)氣與肺氣相通，當邪氣侵犯人體時，衛(wèi)氣首當其沖，肺衛(wèi)失宣，則見發(fā)熱、惡寒、咳嗽等肺、衛(wèi)功能失調(diào)的證候，即 “溫邪上受，首先犯肺”，且吳鞠通在《溫病條辨》亦有“凡病溫者，始于上焦，在手太陰”之說?！罢龤獯鎯?nèi)、邪不可干”、“邪之所湊，其氣必虛”，故脾虛失運，正氣不足，則易感邪氣，加之此次疫病的運氣背景為土運不及[12]。故肺、脾與此次COVID-19的發(fā)生密切相關。病毒感染初期大多數(shù)患者以干咳、發(fā)熱乏力等呼吸系統(tǒng)癥狀為主，也經(jīng)常伴隨腹?jié)M、腹瀉、納差、便溏等消化系統(tǒng)癥狀[13]。本研究結果納入的藥物歸經(jīng)分析來看，以肺經(jīng)(175次)、脾經(jīng)(145次)、胃經(jīng)(134次)為主，因此所分析的醫(yī)院制劑中藥物切合患者初期病位特點，具有一定的治療針對性。

從藥物出現(xiàn)的頻次來歸納總結，基本功用可以概括為“祛濕、運脾、疏風、清熱”。茯苓、杏仁、藿香、白術、陳皮等化濕運脾藥物居于前列，符合中醫(yī)認為本次疫情屬于“濕毒疫”范疇，病因以“濕”邪為主的特征。濕邪困阻肺脾，肺臟本受外邪侵犯，脾土受濕阻遏，更無生化之源，故應鞏固脾胃、培土生金。同時防風、蒼術、紫蘇、金銀花、連翹、柴胡、麻黃等辛溫、辛涼解表藥也高頻出現(xiàn)，COVID-19屬于外感發(fā)病，解表疏風之品為邪氣外透提供了出路；但其中亦有使用黃芪等扶正益氣護衛(wèi)之品，針對正虛不足的一面，有助于提高機體抵抗邪氣的能力。

由藥物關聯(lián)規(guī)則分析高頻出現(xiàn)的藥組，在支持度6，置信度0.6條件下所得到的關聯(lián)規(guī)則效果圖較好地展示了中藥院內(nèi)制劑治療COVID-19的用藥思路。由15對藥組的12味中藥可以看出，其中包含了藿樸夏苓湯的核心藥物部分，其中也有柴胡、黃芩，金銀花、連翹這兩組常見組合。藿樸夏苓湯出自清代石壽棠的《醫(yī)源》，原方以祛濕藥為主，具有淡滲利濕、宣通氣機的功用，此方祛濕的特點為分消上下、暢達三焦，臨床常用于消化系統(tǒng)疾病屬濕邪困脾之證。網(wǎng)絡藥理學分析發(fā)現(xiàn)，藿樸夏苓湯可能通過參與調(diào)節(jié)IL-6、TNF-α等細胞因子，進而影響細胞因子風暴的發(fā)生發(fā)展；通過HIF-1信號通路的調(diào)節(jié)以減少缺氧對全身細胞、組織帶來的損害，從而達到治療COVID-19的目的[14]。 柴胡、黃芩為經(jīng)典名方小柴胡湯的核心組成部分，外感發(fā)熱性疾病的常用藥組，有研究表明柴胡-黃芩通過IL-6、IL1B、AKT1等靶點，調(diào)控TNF、IL-17等信號通路達到抑制炎癥、調(diào)節(jié)細胞凋亡、減輕肺損傷的作用，可能對COVID-19的治療具有積極作用[15]。金銀花、連翹是溫病名方銀翹散的主要藥對，王佳等[16]研究發(fā)現(xiàn)，銀翹散對流感病毒感染所致重癥肺炎小鼠肺組織具有修復炎性病變的作用。

由熵聚類方法演化出2首新方。新方1(桔梗、大棗、連翹、麻黃、草果)，麻黃辛溫解表、發(fā)汗驅(qū)邪、止咳平喘，連翹清熱解毒，截斷病邪循經(jīng)內(nèi)侵門路，兩藥宣清并用，寒溫并調(diào)針對疫毒襲肺，有助于恢復肺臟宣降的生理功能；桔梗宣肺祛痰，祛除病理產(chǎn)物；草果取達原飲破除膜原濕邪之義，針對濕邪結聚于三焦的病理狀態(tài)；大棗護中扶正，增強機體抵御邪氣的能力。新方2(藿香、金銀花、玄參、麻黃)整體配伍思路與方1類似，金銀花與連翹相比在清輕宣達方面更有優(yōu)勢，與麻黃相伍增加了透邪的功效；增加了玄參滋陰涼血、瀉火解毒，可能為病邪傳變化火傷陰而設，與麻黃、金銀花相配亦體現(xiàn)出宣清并用的配伍思結構；藿香歸肺脾經(jīng)，化濕、和中、解表、止嘔，理肺脾之氣而通達表里。從臨床報道來看，上述2首潛在新方的配伍思路在防治COVID-19的方藥之中已有涉及，配伍思路和配伍原則方面較為相似，但新方的臨床價值還需進一步結合實踐驗證。

綜上所述，采用數(shù)據(jù)挖掘的方法，分析疫情防控前期經(jīng)藥監(jiān)部門批準的治療COVID-19的中藥院內(nèi)制劑，整體治療思路基本符合患者早期的臨床特征，具有一定的防治作用，該數(shù)據(jù)分析結果為進一步豐富和完善治療方案，挖掘開發(fā)新藥具有借鑒意義，但是本文納入的醫(yī)院中藥制劑數(shù)量尚少，期待更為豐富完善的研究資料發(fā)表。