解痙湯治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血后腦血管痙攣臨床研究*

陳俊臣,任曉樂，李 倩，張 丹，高 燕，梁應鳳，宋 卜，郭姍姍△，Ken Takasaki

1.解放軍火箭軍特色醫學中心(北京100088)；2.軍委聯合參謀部警衛局衛生保健處(北京 100017)；3.日本東京女子醫科大學肝膽外科 (東京163-8001)

動脈瘤性蛛網膜下腔出血(Subarachnoid hemorrhage，SAH)是動脈瘤的重要且常見臨床癥狀之一，歸因于顱內動脈瘤破裂，血流進入蛛網膜下腔[1]。腦血管痙攣(Cerebral vasospasm，CVS)是SAH的重要并發癥，表現為出血后顱底大動脈或小動脈的延遲性縮窄、受累動脈遠端腦灌注的減少等[2]。其常發生于出血后的3～5 d。CVS及其繼發腦缺血是臨床患者病情惡化及死亡的主要誘因[3]。CVS的發病機制非常復雜，目前研究發現其可能與內皮損傷等相關[4]。既往研究已證實血管性血友病因子(Von willebrand factor，vWF)和內皮素是內皮損傷的特異性標志物，二者的異常升高水平可提示內皮受損程度[5-6]。與此同時，中醫對本疾的記載提示本病始于腦部，與心肝脾腎功能皆關聯，病變可導致五臟六腑的功能紊亂、氣血逆亂、瘀血內阻等[7]。基于此，本文應用中醫解痙湯治療動脈瘤性SAH后CVS，并與西藥治療對照，探究該方對所述患者的療效，并通過檢測vWF和內皮素水平變化，闡述二者在CVS發病中的作用，以期為中藥治療在CVS臨床防治中提供依據。

資料與方法

1 一般資料 本研究所有患者均來自于2014年至2019年間本院神經外科收治的臨床患者。SAH診斷參考中華醫學會神經病學分會腦血管病學組的2015年版診治指南[8]。CVS診斷經顱多普勒(Trans-cranial Doppler，TCD)檢查確定。動脈瘤性SAH后CVS病例納入標準：①繼發于動脈瘤性SAH的CVS；②發病后24 h內收治入院；③臨床資料完整；④符合上述SAH診斷標準，并經CT和全腦血管造影檢查明確；⑤經TCD檢查明確符合CVS診斷；⑥符合SAH后CVS診斷依據(意識轉為昏迷或嗜睡，或神經系統局灶損害，或顱內壓增高，或治療效果不明顯或癥狀加重，且除外蛛網膜下腔再出血)。排除標準：①伴有其他嚴重臟器疾病或功能不全者，如心臟病、糖尿病、肝腎功能不全；②孕產婦；③年齡>80歲者；④入組前接受激素類藥物治療等；⑤精神病史患者等。納入患者共計74例，其中男35例，女39例；年齡21～76歲，平均(53.45±5.63)歲。按照隨機數字表法將患者分為對照組36例和治療組38例。

2 治療方法

2.1 對照組:患者接受尼莫地平注射治療，初始劑量為0.5 mg/(kg·h)(患者體質量<70 kg或血壓不穩定者)或1.0 mg/(kg·h)(體質量≥70 kg)中心導管靜脈滴注；患者耐受性良好，2 h后可調整滴注劑量為1.0 mg/(kg·h)(體質量<70 kg或血壓不穩定者)或2.0 mg/(kg·h)(體質量≥70 kg)。日靜脈給藥劑量為24～48 mg，總療程為15 d。

2.2 治療組:患者在對照組治療基礎上，口服中藥解痙湯。中藥解痙湯配方由本院制劑部提供，本方包括：生白芍、土茯苓、生龍骨、生牡蠣各30 g，赤芍25 g，生地15 g，地龍、僵蠶、牡丹皮、鉤藤、生大黃各10 g，羚羊角1.5 g，全蝎5 g。其中羚羊角、生龍骨和生牡蠣須先煎；全蝎、鉤藤和生大黃后下。1劑/d，分3次口服，總療程為15 d。

3 觀察指標

3.1 vWF和內皮素水平：所有納入患者在入院時、療程結束后抽取清晨空腹靜脈血3 ml，用于檢測vWF和內皮素水平。vWF定量分析遵照ELISA試劑盒(北京百奧萊博科技有限公司)說明書進行；內皮素檢測采用放射免疫分析試劑盒(上海信帆生物科技有限公司公司)進行。

3.2 顱內出血與血管痙攣指標：觀察患者臨床癥狀并行顱腦CT檢查，采用Fisher分級法(I-IV級)判斷腦出血情況；操作和讀片分別由同一技師和同一醫師完成。同時，行TCD檢查，測定患者大腦中動脈平均流速(Mean velocity of the middle cerebral artery，MCA-Vm)和頸內動脈顱外段平均流速(Mean velocity of intracranial internal carotid artery，VICA-Vm)以計算Lindegaard指數(MCA-Vm/VICA-Vm)衡量CVS程度。

3.3 腦血管痙攣程度：依據患者抽血當天TCD檢測結果判定CVS：MCA-Vm>120 cm/s或Lindegaard指數>3。將CVS分為如下3個等級：①輕度CVS：120 cm/s

4 統計學方法 應用SPSS 20.0統計學軟件。計量資料用均數±標準差表示，兩組間樣本均數比較采用t檢驗；腦血管痙攣程度與vWF和內皮素水平的關系采用Spearman相關性分析。以P< 0.05表示差異具有統計學意義。

結 果

1 兩組患者臨床癥狀比較 見表1。治療后兩組臨床癥狀均顯著改善，治療前后組內比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。同時，組間治療后比較發現，治療組臨床癥狀的改善明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表1 兩組患者臨床癥狀比較[例(%)]

2 兩組患者顱內出血及血管痙攣指標比較 見表2、3。比較兩組治療前后Fisher分級、MCA-Vm、VICA-Vm和Lindegaard指數指標，結果發現治療后兩組各指標均顯著改善，體現在Fisher低級別的增加、高級別的減少，以及MCA-Vm、VICA-Vm和Lindegaard指數的降低，治療前后組間比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。同時，組間治療后比較發現，治療組各指標的改善明顯優于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表2 兩組患者治療前后顱腦CT檢測Fisher分級比較 [例(%)]

表3 兩組患者治療前后TCD檢查MCA-Vm、VICA-Vm和Lindegaard指數比較

3 兩組患者vWF和內皮素水平檢測結果比較 見表4。治療后兩組vWF和內皮素均顯著降低，治療前后組內比較，差異具有統計學意義(P<0.05)。同時，組間治療后比較發現，治療組vWF和內皮素明顯低于對照組，差異具有統計學意義(P<0.05)。

表4 兩組患者治療前后vWF和內皮素水平檢測結果比較

4 兩組患者腦血管痙攣程度與vWF和內皮素水平的關系 基于TCD檢查結果，治療組38例患者分為輕中重度3級，其中輕度CVS患者24例，中度CVS患者9例，重度CVS患者5例。基于腦血管痙攣程度等級資料，本研究采用Spearman等級相關性分析。治療組vWF濃度和內皮素含量與腦血管痙攣程度相關性分析提示，二者水平與腦血管痙攣程度呈正相關(vWF：r=0.77，P<0.05；內皮素：r=0.46，P<0.05)，即vWF和內皮素水平愈高，提示腦血管痙攣程度愈高。

討 論

SAH為常見腦血管疾病，動脈瘤破裂為其主要病因[9]。CVS通常指腦動脈維持在一段時間內的異常收縮，其可繼發于多種疾病中，如SAH、腦部手術等[10]。本研究實驗對象為繼發于動脈瘤性SAH的CVS，其可造成腦缺血和腦損傷，致殘和病死率極高。CVS發病機制極為復雜，目前研究者共識其機制可能與內皮損傷、炎癥反應、細胞凋亡等相關[11-12]。臨床治療依據發病機制不同，采用抗炎、免疫抑制、鈣離子拮抗劑等治療[13]。

中醫學稱SAH為“腦卒中”，歸于急性腦血管疾病一類。中醫認為其起病急、勢頭猛、變化速，致病有“風性善行而數變”特征，因此又稱之為“中風”[14]。就其發病機制，中醫學認為患者平素氣血兩虧、陰陽失調，加之外邪侵體、飲食不節、憂思動怒等，導致氣血逆亂而成[15]。本研究采用中藥解痙湯治療，觀測患者治療效果，并結合內皮功能標志物vWF和內皮素監測，進一步確認中藥解痙湯在改善CVS的作用機制。

中藥解痙湯由生白芍、赤芍、地龍、生地、土茯苓、羚羊角、全蝎、生大黃等組成。重用生白芍養血、柔肝、止痙；赤芍清熱涼血、散瘀止痛；土茯苓利水祛濕和消炎解毒；生龍骨和生牡蠣養心安神和重鎮安神；并配以地龍、僵蠶、生地、牡丹皮、羚羊角和生大黃等發揮涼血散瘀、涼肝息風、通絡散瘀、平肝養陰、息風止痙等功效[16]。本研究結果證實，中西醫在改善CVS患者臨床療效上均有一定效果，且聯合治療組的效果顯著優于單一西醫治療組，體現在臨床癥狀的改善、顱內出血及血管痙攣的緩解以及vWF和內皮素水平的降低。上述發現提示中藥解痙湯可有助于改善腦血流灌注、促進腦血管循環、提升內皮功能，進而發揮止痙功效。同時，vWF濃度和內皮素含量與腦血管痙攣程度呈正相關，提示vWF和內皮素可作為動脈瘤性SAH后CVS診療指標。臨床上可依據二者水平變化判斷血管內皮功能，及時調整保護血管內皮功能治療方案，以改善患者預后。

綜上所述，中藥解痙湯可改善動脈瘤性SAH后CVS患者臨床癥狀、緩解顱內出血及血管痙攣、降低vWF和內皮素水平，進而改善患者血管內皮細胞功能。本研究為解痙湯中醫療法治療CVS提供參考，為CVS臨床防治提供依據。