清熱類中藥抗乳腺癌的作用機制研究進展

史夢瑤 馬方芳 黃真

【摘 要】 乳腺癌嚴重危害女性健康，其預防與治療受到醫學界的廣泛關注。清熱類中藥具有抗腫瘤、抗炎、提高機體免疫能力等現代藥理活性，在乳腺癌等腫瘤治療領域的應用日益廣泛。文章從誘導細胞凋亡、影響細胞周期、調控腫瘤血管生成、抑制侵襲轉移、調節免疫微環境五個方面對清熱類中藥的抗乳腺癌作用機制進行總結，對療效確切、機制明確和開發前景巨大的清熱類中藥活性組分及其復方制劑進行了梳理，對后期清熱類中藥在乳腺癌中的應用前景進行了展望和預測，以期加速清熱類中藥在乳腺癌治療中的研發進程，為抗乳腺癌的臨床治療提供新的治療策略。

【關鍵詞】 清熱類中藥;乳腺癌;作用機制;研究進展

【中圖分類號】R737.9 ? 【文獻標志碼】 A ? ?【文章編號】1007-8517（2020）7-0055-07

Abstract：Breast cancer is seriously harmful to the health of women， and its prevention and treatment have been widely concerned by the medical profession.Heat-clearing traditional Chinese medicine has modern pharmacological activities， such as anti-tumor， anti-inflammation， improving the immune ability of the body and so on.It is widely used in the field of tumor therapy such as breast cancer.In this paper， the anti-breast cancer action mechanism of heat-clearing traditional Chinese medicine was summarized from five aspects： inducing apoptosis， affecting cell cycle， regulating tumor angiogenesis， inhibiting invasion and metastasis， and regulating immune microenvironment.This paper combed the active components of heat-clearing traditional Chinese medicine and their compound preparations with definite curative effect， clear mechanism and great prospect of development， prospected and predicted the application prospect of heat-clearing traditional Chinese medicine in breast cancer， in order to speed up the research and development process of heat-clearing traditional Chinese medicine in the treatment of breast cancer， and provide a new treatment strategy for the clinical treatment of anti-breast cancer.

Keywords：Heat-clearing Traditional Chinese Medicine; Breast Cancer; Function; Mechanism; Research Progress

乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，其發病率和死亡率在我國城鄉均呈上升趨勢，嚴重危害人體健康[1]。乳腺癌的發病機制較為復雜，有多種治療相關的基因靶點和細胞因子[2]。乳腺癌的治療手段以根治性手術配合放化療及內分泌治療等綜合治療為主，化療常作為患者的輔助治療措施，但術后并發癥常見，如惡心嘔吐、靜脈炎、脫發、骨髓抑制等[3]。目前乳腺癌的靶向藥物以P13K/Akt/m TOR信號通路、CDK、PARP、HER2等為主要靶點，可直接作用于病變部位、對正常組織和細胞的毒性較小[4]。靶向藥物研究的逐漸深入及臨床的廣泛應用，的確為乳腺癌患者提供了不同的選擇，但也存在很多不足，如靶向藥物價格昂貴、藥物特異性的強弱影響臨床效益的高低、不良反應常見等[5]。因此，迫切需要開發新的干預治療手段，改善乳腺癌患者的生存質量，提高疾病的治愈效果。

中醫藥診治乳腺癌的思路強調整體觀念和辨證論治，貫穿“治病必求于本”、“治未病”的理念，辨證與辨病結合，標本兼治，攻補兼施，能扶正祛邪、減毒增效，提高患者生活質量，延長患者生存時間[6]。清熱類中藥以清解里熱為主要功效，大多味苦性寒，具有清熱、瀉火、解毒、涼血等作用，典型的中藥有黃芩、黃連、苦參、蒲公英、牡丹皮、青蒿等[7]。清熱類中藥的藥理作用廣泛，療效確切。研究表明，清熱類藥物具有解熱、抗炎、抗腫瘤、抗病原微生物、提高機體免疫能力等作用[7]。蓋曉紅等[8]研究發現黃連可以降血糖、抗菌、消炎、抗腫瘤、改善心肌缺血，開發前景廣闊。此外，清熱類中藥可通過多種途徑發揮抗乳腺癌的作用。本文通過綜述清熱類中藥活性組分及復方制劑抗乳腺癌的作用和機制，梳理了清熱類藥物在功效、靶點和通路上的差異，為乳腺癌的中藥治療藥物研發提供一定的參考和借鑒，并為基于中西醫結合的乳腺癌患者臨床的治療策略的開發和優化奠定基礎。

1 誘導細胞凋亡

細胞凋亡是由基因調控的細胞自主有序的死亡，可維持機體內環境穩定，其異常使人體器官無法清除多余有害細胞，以致發生癌癥等多種疾病[9]。研究發現，多種清熱類中藥可通過誘導乳腺癌細胞凋亡的途徑發揮抗乳腺癌的作用。黃連素（Berberine）又稱小檗堿，廣泛存在于黃連、黃柏、三顆針等多種清熱類中藥中。孟昭杰等研究發現，黃連素能顯著增加MCF-7細胞的凋亡率，其機制可能與調節miRNA-146a抑制NF-κB P65磷酸化程度以影響Bax/Bcl-2表達有關[10]。ZHAO等認為小檗堿可在體外和體內激活caspase-9/細胞色素c介導的凋亡以抗TNBC乳腺癌[11]。黃芩苷（Baicalin）是一種從黃芩干燥根中提取分離出來的黃酮類化合物，可通過上調miR-126影響Bcl-2、p38、p53等凋亡相關基因的表達以誘導MDA-MB-231凋亡[12]。SAAHENE等[13]發現丹皮酚（Paeonol）誘導乳腺癌細胞凋亡與CXCL4/CXCR3-B信號調節BACH1和Nrf2的表達有一定聯系。槐屬二氫黃酮（Sophoraflavanone G， SFG）又名槐黃烷酮G，來源于豆科槐屬植物苦參[14]，SFG可能通過抑制絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）相關途徑使MDA-MB-231的凋亡增加[15]。紫草素（Shikonin， SK）能刺激T-47D細胞線粒體產生ROS以誘導其壞死下垂或凋亡[16]。此外，多種從清熱類中藥中獲得的活性化合物，如苦參堿、天花粉蛋白、冬凌草甲素、絞股藍皂苷元H、白頭翁皂苷D等，在體內外均顯示良好的抗乳腺癌效果[17]。

除中藥活性化合物外，多種清熱類中藥的提取物也被發現具有顯著的抗乳腺癌作用。Park等[18]發現黃芩提取物（SBGE）通過活化MARK和活性氧信號轉導途徑誘導MCF-7的caspase依賴性凋亡。蒲公英提取物能上調MDA-MB-231細胞caspase-3、PARP蛋白水平，誘導內質網應激相關信號以促進凋亡[19]。LAU等[20]認為鴉膽子溫水提取物（BJE）通過與caspase-3激活相關的線粒體依賴途徑誘導乳腺癌細胞死亡。龍葵甲醇提取物通過上調Bax、下調Bcl-2誘導MDA-MB-468細胞凋亡[21]。

此外，以清熱類中藥為主的中藥復方對乳腺癌也表現出了確切的治療效果。白花蛇舌草-半枝蓮藥對組分呈濃度依賴性提高周期抑制蛋白p21表達水平，下調PCNA表達，部分通過抑制MAPK通路、調節cAMP/cGMP促進MDA-MB-231凋亡[22]。復方苦參注射液能夠明顯降低乳腺癌模型大鼠增殖抗原標記物（Ki-67）、E2、存活素、抑癌基因P53及PDCD4水平[23]。具清熱解毒、消腫散結功效的西黃丸可通過抑制腫瘤細胞攝取甘氨酸促進荷4T1小鼠乳腺癌細胞凋亡[24]。西黃丸含藥血清則能上調TP53 mRNA表達，誘導Bax表達并使其向線粒體轉移以促進雌激素受體陰性乳腺癌細胞凋亡[25]。

2 影響細胞周期

細胞周期是細胞從一次分裂完成開始到下一次分裂結束所經歷的全過程，影響細胞的生命活動，癌癥的發生與細胞周期失調、細胞增殖異常密不可分。研究表明[26]多種清熱類中藥可以通過影響細胞周期、阻滯細胞增殖而發揮有效抵抗乳腺癌進展的功能。苦參堿（Matrine）可通過下調膜聯蛋白ANXA3的表達，抑制4T1細胞的增殖。LI等[27-28]認為苦參堿能依賴Lin28A/let-7通路的調節抑制乳腺癌干細胞自我更新，經氧化苦參堿處理的乳癌細胞則被阻滯在細胞周期S期。白頭翁皂苷D（Pulchinenoside D）和穿心蓮內酯（Andro）都可通過抑制MCF-7細胞增殖及Cyclin D1表達從而阻斷MCF-7的細胞周期進程起到抗腫瘤的作用[29]，且前者還可抑制c-Myc的表達與Wnt/β-鏈蛋白信號通路的激活，后者不影響CDK4表達[30]。WEN等[31]發現青蒿素的衍生物青蒿琥酯（Artesunate， ART）通過ATM激活和“ATM-Chk2-Cdc25C”途徑，增加DNA損傷反應相關蛋白，阻滯MCF-7細胞G2/M期。

從清熱類中藥中獲得的提取物也能通過影響細胞周期產生一定的抗乳腺癌成效。王斌等[32]經研究發現黃連總生物堿聯合運動下調ERα、CDK2、Cyclin D1等蛋白的表達水平，以阻滯4T1細胞G1/S期的轉換并抑制乳腺癌細胞DNA合成。半枝蓮乙酸乙酯萃取物、石油醚萃取物和水提物均能將人三陰性乳腺癌細胞阻滯在G1期，且石油醚提取物效果更優[33]。白花蛇舌草醇提取物則呈濃度依賴性影響腫瘤細胞核酸合成而抑制T-47D細胞生長[34]。

LIU等[35]發現西黃丸通過明顯改變cyclins表達和p21WAF1/CIP1途徑抑制乳腺癌SKBR3細胞的增殖。復方三金膠囊能顯著抑制乳腺癌腫瘤體積增長、降低瘤重，表明其能抑制乳腺癌細胞增殖[36]。李亞靜等[37]認為復方苦參注射液抑制MCF-7細胞增殖的機制可能與下調Cyclin D1表達有關。致康膠囊具有清熱涼血、化瘀止血的作用，能抑制MCF-7細胞的體外增殖，阻滯細胞周期G2/M期[38]。以上研究結果表明，多數清熱類中藥能在一定程度上影響細胞周期，對抑制乳腺癌的增長具有積極意義。

3 調控腫瘤血管生成

腫瘤血管的生成能導致乳腺癌迅速生長，破壞組織造成劇烈疼痛，血管泄露形成胸、腹水，并與癌細胞的浸潤轉移密切相關。資料顯示，一些清熱類中藥具有調控腫瘤血管生成的作用，可有效對抗乳腺癌。XIAO等[39]發現苦參堿在體內通過下調Wnt/β-catenin信號通路，抑制血管內皮生長因子的表達對抗乳腺癌。PENG等[40]認為穿心蓮內酯可以通過減弱p300組蛋白乙酰基轉移酶（HAT）活性抑制COX-2的表達，并以VEGF途徑抑制血管生成。青蒿素（Artemisinin）降低了VEGF分泌水平和VEGF mRNA的表達水平，并呈劑量-時間效應關系，能明顯抑制MCF-7和MDA-MB-231細胞增殖[41]。青蒿琥酯顯著抑制乳腺癌裸鼠移植瘤生長的機制可能在于下調VEGF、HIF-1α蛋白的表達以阻礙腫瘤血管生成[42]。

清熱類中藥的提取物在干預腫瘤血管生成進而抗乳腺癌過程中具有可觀的效果。宋舟等發現白花蛇舌草的提取物可有效降低乳腺荷瘤小鼠血清VEGF和IL-6以改善乳腺癌的疾病情況[43]。中藥山慈菇取自蘭科植物杜鵑蘭、獨蒜蘭或云南獨蒜蘭的干燥假鱗莖[44]，楊雪威等[45]發現山慈菇提取液通過下調腫瘤組織中VEGF及MMP-9的表達，呈劑量依賴性地抑制乳腺癌大鼠腫瘤生長。綠茶提取物抑制腫瘤血管新生的機理可能與減少乳腺癌細胞及臍靜脈內皮細胞bFGF在mRNA、蛋白質水平的表達有關[46]。

除中藥活性組分與提取物外，具清熱功效的復方藥物也能影響乳腺癌血管調控的相關因子與通路發揮抑制乳腺癌生長的作用。孫莉發現六神丸可有效抑制MCF-7細胞VEGF與MMP-9的表達，進而抗腫瘤血管生成[47]。復方三金膠囊各劑量組VEGF的光密度均呈劑量降低，表明其抗乳腺癌作用與調控腫瘤血管生成相關[48]。清毒顆粒調控NFAT信號通路、降低微血管密度，抑制乳腺癌血管生成[49]。

4 抑制侵襲轉移

腫瘤細胞的侵襲和轉移都屬于惡性行為，可能導致癌細胞擴散、癌癥復發，因此，抑制癌細胞侵襲轉移對抗腫瘤尤為重要。研究發現，多數清熱類中藥已有明確的抑制乳腺癌細胞侵襲轉移的能力。KIM等[50]認為小檗堿通過調控EGFR/MEK/ERK途徑抑制TNBC的IL-8表達以降低其侵襲率。小檗堿也能下調TNBC中TGF-β1，且顯著降低MMP-2表達水平及細胞遷移能力[51]。黃芩苷呈劑量依賴性減少高侵襲性乳腺癌細胞株中β-catenin mRNA和蛋白的表達，通過逆轉上皮向間充質轉化（EMT）抑制乳腺癌轉移[52]。Wang等[53]發現重樓皂苷VI通過miR-18a對乳腺癌細胞淋巴組織樣2（Rell2）的靶向調節起到抗轉移作用。穿心蓮內酯減輕骨溶解、抑制乳腺癌骨轉移的作用與下調核因子κB通路、抑制MMP-9表達有關[54]。CHEN等[55]通過實驗得出氧化苦參堿抑制整合素αvβ3/FAK/PI3K/Akt信號轉導從而逆轉乳腺癌細胞EMT的結論。此外，紫草素、秦皮素、黃芩素也能通過降低乳腺癌細胞的侵襲轉移能力減慢乳腺癌的病理進程[56]。

一些清熱類中藥提取物的抗乳腺癌機制與抑制腫瘤細胞侵襲轉移密切相關。半枝蓮總黃酮（TF-SB）來源于唇形科植物半枝蓮，Zheng等[57]研究發現其通過下調骨溶解相關因子PTHrP及其下游OPG/RANKL的表達，明顯抑制乳腺癌骨轉移。呂紅等[58]認為三白草提取物（ESH）抗乳腺癌轉移的能力可能與抑制細胞內Runx2磷酸化有關。菝葜的乙醇提取物（SCLE）對乳腺癌轉移的影響可能涉及ECM降解的調節[59]。彭博等[60]發現筋骨草提取物（HBG）抑制乳腺癌轉移的作用與MMPs和TIMPs的表達水平存在一定聯系。

此外，清熱類中藥的復方制劑也能控制乳腺癌細胞侵襲轉移，阻礙乳腺癌擴散、復發，有效改善患者預后情況。復方三金膠囊可下調TGF-β，減少肺臟、肝臟轉移灶數量，對臨床預防乳腺癌的轉移具有一定價值[61]。復方夏枯草水提取物聯合化療對防止晚期乳腺癌病灶轉移、減少微小病灶、調節各周期循環腫瘤細胞（CTC）數值等具有重要意義[62]。復方夏枯草膠囊治療激素受體陰性乳腺癌患者能有效避免復發轉移的情況[63]。

5 調節免疫微環境

免疫系統正常時，能識別并清除微環境中的腫瘤細胞，但其受到癌細胞的生存需要而常被抑制。部分清熱類中藥可通過調節免疫微環境，維持腫瘤-免疫循環，增強機體抗腫瘤免疫力，利用免疫治療提高乳腺癌治愈率。小檗堿可通過調控NLRP3炎癥體途徑起抗炎作用，有效降低TNBC活力，抑制細胞集落形成能力和遷移[64]。CAO等[65]發現青蒿素能通促進活化T細胞，調控腫瘤Tregs和MDSCs的免疫抑制，以抗4T1腫瘤在體內生長。紫草素通過結合異質性核糖核蛋白A1（hnRNPA1）這一特異性蛋白靶標，刺激乳腺腫瘤細胞免疫原性細胞死亡（ICD）活性并抑制mRNA轉錄后加工[66]。王建杰等[67]發現丹皮酚通過改變T細胞亞群比例，調整CD4+/CD8+比值改善EMT6乳癌小鼠的免疫功能，并能提高自身抗腫瘤能力。苦參堿抑制乳腺癌細胞荷瘤生長的機制則與增強體液和細胞免疫、糾正體內炎性因子紊亂有關[68]。

清熱類中藥的提取物及其復方制劑也具有調節免疫系統的活性，能不同程度地控制乳腺癌發展。三葉青地上部分的醇提多糖通過上調CD4+、CD8+T細胞比例，抑制Treg細胞數目和功能，進而增強機體免疫應答[69]。清熱解毒藥對白花蛇舌草-半枝蓮的組分（YDW11）部分通過調節miR155的表達及下調巨噬細胞M1和M2表型標志性產物iNOS和Arg-1，而調控細胞表型極化過程[70]。復方苦參注射液可降低血清中腫瘤相關標志物抗原水平，提高免疫因子如CD3+、CD4+等指標[71]。西黃丸通過下調Treg細胞PI3K/AKT蛋白的表達緩解免疫抑制狀態[72]。西黃丸揮發油與人絨毛膜促性腺激素（HCG）聯合應用，能更好地改善乳腺癌大鼠免疫功能[73]。

6 小結與展望

乳腺癌在中醫理論中可歸屬于“乳巖”的范疇，發病機制復雜，一般認為其發病的內因為正氣不足和氣血陰陽虧虛，六淫侵襲使邪毒內滯，氣滯血凝、痰核結滯于乳中，積聚成瘤[74]。研究發現[75]，毒熱蘊結證型是中醫乳腺癌最主要的辨證分型之一，清熱解毒療法在治療乳腺癌的應用歷史悠久，具有較優的臨床效果。研究發現[76]，從金銀花、蒲公英、紫花地丁3味清熱解毒類中草藥組合中獲得的水提取液能抑制乳腺癌細胞MDA生長。胡煒彥等[77]研究發現，重樓的主要活性成分重樓皂苷Ⅰ能抑制人乳腺癌細胞MCF-7體內外的生長。曹芳等[78]認為，漏蘆油提劑對人乳腺癌耐藥細胞MCF-7/ADR有較強的細胞毒作用，可逆轉耐藥。此外，苦參、牡丹皮、知母等清熱類中藥也有顯著的抑制乳腺癌的作用[79]。這為中醫臨床診治熱毒蘊結型乳腺癌提供參考與借鑒，也為抗乳腺癌的清熱類中藥的活性藥物成分開發奠定基礎。

本研究表明，清熱類中藥及其活性化合物抗乳腺癌的療效確切，副作用小、靶點豐富，機制多樣，以清熱類中藥為來源開發新的抗乳腺癌藥具有良好的開發和應用前景。化療常作為乳腺癌根治性手術后的一線治療手段，臨床上常見不良反應眾多，對患者機體的損害較為嚴重，而使用清熱類中藥輔助化療醫治乳腺癌，可減輕毒害、協同增效。復方苦參注射液聯合乳腺癌新輔助化療的療效觀察結果顯示，聯合組能提高治療效果，明顯減輕血小板減少、肝功能異常、胃腸道反應等毒副作用[80]。施曉麗等[81]采用清熱解毒法與新輔助化療相結合的方法治療乳腺癌，發現能明顯改善患者免疫功能，使白細胞及中性粒細胞減少的發生率顯著低于對照組。局部晚期乳腺癌患者在經過鴉膽子油乳聯合新輔助化療后，可下調增殖基因表達，降低侵襲活力并利于減少骨髓抑制等[82]。以清熱類中藥為主的中西醫結合治療乳腺癌具有明顯的優勢，可有效緩解患者臨床癥狀，減輕化療毒副反應，改善患者生存質量。此外，臨床使用清熱類中藥進行乳腺癌治療時，為防止患者由于氣血陰陽虛弱引起的不適，應適當給予補氣、養血、滋陰類中藥以扶助體內正氣。

在現階段，對清熱類中藥抗乳腺癌作用的研究大多還停留于基礎研究階段，暫未完全闡明其作用的機理，具有強大抗癌潛能的清熱類中藥仍待發掘，需加快開展相關活性成分及提取物的研究進程，依靠系統化、規范化的技術平臺，從細胞、組織、整體等多角度地進行藥物藥效評估和安全性評價。同時藥物具有廣闊的臨床應用前景，將先進的醫學理論與科研成果相結合，憑臨床應用的實際結果進一步確證清熱類中藥對乳腺癌的治療效果和安全性。積極發揮中西醫結合治療惡性腫瘤的優勢，有效加快患者康復進程，為提高乳腺癌的治愈率、改善患者生活質量、延長生存時間作出貢獻。參考文獻

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（收稿日期：2019-12-30 編輯：劉 斌）