地西他濱聯合三氧化二砷方案治療老年中高危骨髓增生異常綜合征的應用價值

劉應彬 朱熙君

骨髓增生異常綜合征(myelodysplastic syndromes, MDS)是一組起源于造血干/祖細胞的克隆性血液系統腫瘤，具有高度異質性、復雜性，臨床表現為外周血造血功能低下、骨髓病態造血，同時存在向急性白血病轉化的高風險[1]。MDS多發于60歲以上老年人，且隨著人口老齡化日趨嚴重，發病率逐年增加[2]。老年MDS患者體質狀況差，合并癥多，不能承受高強度化療及異基因造血干細胞移植術，總體治療效果不佳。雖然近年來國內外臨床研究發現甲基化轉移酶(DNA-methyltransferase, DNMT)抑制劑地西他濱在老年MDS治療中有效，但單藥治療完全緩解率低，緩解時間短，無進展生存時間(progression-free survival, PFS)和總生存時間(overall survival, OS)短，然而有關地西他濱聯合三氧化二砷方案治療老年中高危MDS患者的報道較少，為進一步探索老年中高危MDS患者的臨床治療策略，本文回顧性分析我院血液科收治的老年中高危MDS患者的臨床療效及安全性，旨在為優化臨床治療方案提供參考。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月1日至2017年6月30日就診于宣城市人民醫院血液科的所有老年中高危MDS患者的臨床資料，根據納入及排除標準共納入73例，其中男性42例，女性31例，平均年齡(67.04±5.83)歲。所有病例均依據骨髓細胞形態學、流式細胞術、染色體核型、細胞遺傳學、分子生物學等檢查進行確診、診斷、分型、危險度評價。根據治療方法將采用地西他濱單藥化療的患者納入對照組(n=38)，采用地西他濱聯合三氧化二砷化療患者納入觀察組(n=35)。其中對照組男性24例，女性14例，平均年齡(66.98±6.42)歲；觀察組男性18 例，女性17例，平均年齡(67.24±5.19)歲，兩組患者性別、年齡、治療前血常規、骨髓原始細胞百分比，細胞遺傳學、WHO分型[3]、IPSS危險度分層[4]的差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

1.2 納入及排除標準 納入標準：①年齡60～80歲；②體質狀態評分[5](eastern cooperative oncology group, ECOG)在0～2分；③無嚴重心腦血管疾病及肝腎肺重要臟器功能不全；④無合并其他腫瘤。排除標準：①不能配合治療、依從性差的患者；②預估生存期<4個月；③總療程不足4個周期；④地西他濱或三氧化二砷過敏者；⑤病例及檢查資料不完善者。

表1 兩組患者基本臨床特征比較

1.3 治療方法 對照組接受地西他濱單藥方案治療：地西他濱20 mg/m2，第1天至第5天，靜脈持續滴注1 h；觀察組治療方案在對照組基礎上加用三氧化二砷10 mg加入0.9%氯化鈉注射液500 mL靜脈滴注，第1天至第7天，靜脈持續滴注3 h，每28天為1周期。兩組患者均接受至少4個周期的化療，4個周期化療后僅接受輸血等對癥支持治療。兩組患者治療期間均給予定期監測血常規、肝腎功能、電解質、心電圖等檢查，常規給予復方氯己定含漱液漱口預防口腔感染，1/5 000高錳酸鉀稀釋液便后坐浴預防肛周感染，血小板計數<20×109/L時給予預防性血小板輸注，血紅蛋白<60 g/L時給予輸注紅細胞懸液，發生感染時給予抗生素抗感染治療。

1.4 觀察指標及療效判定標準 根據骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南(2019年版)[6]的療效標準，評價兩組患者治療2周期和4周期的近期療效[臨床總有效率(overall response rate，ORR)、臨床緩解率(remission rate，RR)]以及遠期療效[無進展生存時間(progression-free survival, PFS)和總生存時間(overall survival, OS)]。根據骨髓增生異常綜合征中國診斷與治療指南(2019年版)[6]療效標準分為完全緩解(complete remission, CR)、骨髓完全緩解(marrow complete remission，mCR)、部分緩解(partial remission，PR)、血液學改善(hematology improved，HI)，其中將RR定義為(CR+mCR+PR)/總例數×100%， 將ORR定義為(CR+mCR+PR+HI)/總例數×100%。患者PFS定義為從進入治療試驗至患者死亡、疾病進展或隨訪截止時間[7]?；颊逴S定義為從進入治療試驗至患者任何原因死亡或隨訪截止時間[7]。根據美國國立腫瘤研究所制定的不良反應標準[8]評價兩組患者治療期間的肺部感染、皮膚軟組織感染、感染部位不明的粒細胞缺乏伴發熱、胃腸道反應、肝功能損害及心律失常等不良反應。

1.5 隨訪 隨訪截止時間2018年6月30日，通過門診病例或者住院病案首頁留存的聯系方式對所有患者進行電話、信件等隨訪，隨訪過程中觀察組有3人失訪，對照組有2人失訪。

2 結果

2.1 兩組患者近期療效比較 觀察組治療2個周期后ORR為54.28%，RR 28.57%,其中CR 1例，mCR 4例，PR 5例，HI 9例，NR 16例，對照組治療2個周期后ORR為39.47%，RR 15.79%,其中CR 0例，mCR 2例，PR 4例，HI 9例，NR 23例，兩組患者ORR和RR比較，差異無統計學意義(χ2=1.606，P=0.205；χ2=1.739，P=0.187)。觀察組治療4個周期后ORR 65.71 %，RR 57.14%，其中CR 6例，mCR 9例，PR 5例，HI 3例，NR12例，對照組治療4個周期后ORR 52.63%，RR 26.31%，其中CR 1例，mCR 5例，PR 4例，HI 10例，NR18例，兩組患者ORR比較，差異無統計學意義(χ2=1.288，P= 0.256)，觀察組患者RR高于對照組，差異具有統計學意義(χ2=7.152，P=0.007)。

2.2 兩組患者生存狀況比較 至隨訪結束觀察組有3人失訪，3人存活，其余均死亡。對照組有2人失訪，1人存活，其余均死亡。觀察組35例患者中位生存時間OS 13(95%CI：10.682～15.318)個月，對照組38例中位生存期OS 9(95%CI：8.006～9.994)個月，觀察組中位生存時間OS高于對照組，經Log-Rank比較兩組差異具有統計學意義(χ2=12.179，P=0.001)。此外，觀察組35例患者中位無進展生存時間PFS 9(95%CI：7.217～10.783)月，對照組無進展生存時間PFS 7(95%CI：5.999～8.001)月，觀察組無進展生存時間PFS高于對照組，經Log-Rank比較兩組差異具有統計學意義(χ2=7.866，P=0.005)。見圖1。

圖1 兩組患者PFS和OS比較

2.3 兩組患者不良反應發生率比較 治療期間兩組患者均出現不同程度的血液學毒性反應和非血液學毒性反應。兩組患者均出現了不同程度的骨髓抑制，以Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制為主。同時兩組患者均出現肺部感染、皮膚軟組織感染、感染部位不明的粒細胞缺乏伴發熱，胃腸道反應，肝功能損害以及心律失常等毒副反應。兩組之間的毒副反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者毒副作用結果比較(例)

3 討論

MDS是一種高風險向急性白血病轉化的血液系統惡性腫瘤，多發于60歲以上老年人。中高危MDS的骨髓原始細胞明顯增多，臨床表現、治療方法、疾病預后類似于急性髓系白血病，異基因造血干細胞移植是唯一治愈的希望[9]。年輕患者的治療目標是通過化療使疾病盡快達到完全緩解，并進行造血干細胞移植。但老年患者往往機體功能下降、合并癥較多，不易耐受更強烈的含蒽環類藥物化療或異基因造血干細胞移植，治療相關的并發癥多、死亡率高，預后不佳。

去甲基化藥物(hypomethylating agents,HMAs)地西他濱是一種DNA甲基化轉移酶抑制劑，可以在體內激活沉默的抑癌基因，促使腫瘤細胞凋亡[10-12]。但研究[13-14]表明，單藥去甲基化藥物治療MDS的臨床有效率約50%，治療反應通常是暫時的。三氧化二砷低濃度誘導白血病細胞分化，高濃度誘導白血病細胞凋亡[15]。張勇等[16]總結分析了242例三氧化二砷治療的急性早幼粒細胞白血病臨床病例，初治組完全緩解率87.9%，有效率94.4%，提示三氧化二砷治療在誘導腫瘤細胞方面具有積極的臨床作用?；A研究表明三氧化二砷可以對包含骨髓增生異常綜合征在內的多種血液系統惡性腫瘤細胞誘導凋亡[17-19], 而Vey等[20]研究發現,三氧化二砷單藥治療MDS的有效率19%～26%，無嚴重不良反應。提示三氧化二砷在治療MDS中具有潛在的價值，但仍需要制定合理的藥伍方案。本次研究結果提示，2個化療周期后，兩組患者治療ORR和RR統計學差異無意義。4個化療周期后，地西他濱聯合三氧化二砷組ORR高于地西他濱單藥組，兩組差異無統計學意義，但地西他濱聯合三氧化二砷組的治療RR顯著高于地西他濱單藥組(P<0.05)。初步研究結果顯示，地西他濱聯合三氧化二砷組近期治療效果好于地西他濱單藥組，同時由于治療兩個周期時間過短，藥物尚未能顯示出最佳療效，所以導致兩組之間療效無顯著差別，而隨著治療周期延長到四個周期，地西他濱聯合三氧化二砷組較地西他濱單藥組顯示出了療效差異。此外，地西他濱聯合三氧化二砷組在老年中高危MDS中PFS和OS與地西他濱單藥組相比均顯著延長。最近國內基礎試驗研究[21-22]亦證實，地西他濱與三氧化二砷聯合使用可發揮協同作用，抑制MDS腫瘤細胞增殖，誘導腫瘤細胞凋亡，與本研究結果較為一致，這進一步佐證地西他濱聯合三氧化二砷的臨床療效。

本研究中兩組患者均出現了不同程度毒性反應，觀察組血液學毒性反應主要為Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制、感染、皮膚出血，發生率與地西他濱單藥組相仿，差異無統計學意義。非血液學毒性反應如胃腸道反應、心臟毒性、皮疹等兩組差異無統計學意義，兩組患者均未發生治療期間死亡，提示兩種治療方法在老年中高危MDS患者中均具有較高的安全性。

綜上，地西他濱聯合三氧化二砷治療老年中高危MDS的臨床效果較地西他濱單藥組治療效果更優，副作用相當。因為該研究為單中心回顧性研究，且觀察例數少，所以研究結果在統計學上可能存在偏倚，地西他濱聯合三氧化二砷治療老年中高危MDS是否具有更好的臨床療效和安全性，仍然需要更進一步臨床研究驗證。