丙肝相關性肝癌切除術后的預后因素分析

於 雷， 王 征， 代 智， 樊 嘉,2,3， 周 儉,2,3*

1. 復旦大學附屬中山醫院肝腫瘤外科，上海 200032 2. 復旦大學肝癌研究所，上海 200032 3. 癌變與侵襲原理教育部重點實驗室，上海 200032

肝癌是目前全世界最常見的惡性腫瘤之一，2018年報道全球約有841 000例新增病例和782 000例死亡病例[1]。2015年我國肝癌新發病例37.0萬例，死亡病例32.6萬例。肝癌預后差，死亡率高，在我國居腫瘤死亡率第二位，僅次于肺癌[2]。肝炎病毒感染包括乙肝病毒和丙肝病毒，均為肝癌發生的主要危險因素[1]。丙肝病毒感染是目前突出的全球性健康問題，多數的丙肝患者分布在東亞和南亞，我國是世界上丙肝發病率最高的國家[3]。流行病學調查顯示，近年來無論在西方國家還是我國，丙肝發病率呈現不斷上升的趨勢[4]。丙肝感染可引起肝硬化，從而大幅提升肝癌的發病率。目前，關于丙肝相關性肝癌的臨床特征及預后研究主要來自北美、西歐等丙型肝炎流行的區域，而在乙型肝炎流行的區域，丙肝相關性肝癌的相關研究甚為少見。我國是乙肝病毒感染的高發區域，乙肝是肝癌發生的最大誘因，但丙肝病毒感染者數量也十分龐大，是肝癌發生的重要誘因。本文將對在復旦大學附屬中山醫院行手術切除的丙肝相關性肝癌患者進行分析，探討此類患者的臨床特征及預后特點。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集1997年5月至2008年12月126例在本院肝外科行肝癌切除術的患者資料，術后常規隨訪，隨訪時間1.0～143.2個月(中位隨訪時間47.7個月)。全組男女患者比例為114∶12；中位年齡63歲(41～83歲)；有肝硬化者100例(79.4%)，無肝硬化者24例(19.0%)，兩例患者肝硬化情況不明(1.6%)；腫瘤單發者106例(84.1%)，多發者20例(15.9%)；最大腫瘤直徑不超過5 cm者84例(66.7%)，超過5 cm者42例(33.3%)；腫瘤高分化者(Ⅰ～Ⅱ)92例(73.0%)，低分化者(Ⅲ～Ⅳ)34例(27.0%)；腫瘤有包膜者76例(60.3%)，無包膜者48例(38.1%)，2例患者腫瘤包膜情況不明(1.6%)；術前甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)升高超過20 ng/L者74例(58.7%)，不超過20 ng/L者52例(41.3%)；術前丙氨酸氨基轉移酶(alanine aminotransferase, ALT)顯著升高超過40 U/L者74例(58.7%)，不超過40 U/L者52例(41.3%)；術前白蛋白(albumin, ALB)顯著降低低于35 g/L者14例(11.1%)，不低于35 g/L者112例(88.9%)；中國肝癌分期[5](CNLC)Ⅰ期者101例(80.2%)，Ⅱ期+Ⅲ期者25例(19.8%)。術前患者Child pugh評分均為A級。

1.2 方 法 患者入選標準：(1)年齡≥18周歲，≤85周歲，有能力簽署知情同意書；(2)有丙肝病史，術前檢查抗丙肝抗體(anti-HCV)陽性；(3)術前排除乙肝病毒等其他肝炎病毒感染；(4)病灶局限于肝臟，并經術前檢查排除身體其它部位轉移；(5)病灶均完整切除，無殘留；(6)行肝癌切除術前全身身體狀況良好，不存在威脅生命的其他重大疾病。

1.3 統計學處理 生存時間自實行肝轉移灶手術時起進行計算。結果應用SPSS 19.0統計軟件進行分析。Kaplan-Meier生存曲線被用來計算患者術后的生存率，Log-rank檢驗被用來比較同一因素內不同組間生存率是否存在顯著差異，Cox回歸模型用于生存相關的多因素回歸分析，檢驗水準(α)為0.05。

2 結 果

2.1 生存情況 所有患者平均生存期為(49.1±3.0)個月，1、3、5年總體生存率(OS)分別為90.5%、70.4、41.4%；1、3、5年無瘤生存率分別為79.4%、53.2%、35.1%(圖1)。其中男性患者的5年總體生存率為39.0%，女性為62.5%。世界衛生組織界定老年人年齡為60歲，本研究中不超過60歲的患者5年OS為41.4%，超過者為34.9%。

圖1 丙肝相關性肝癌患者總體生存率及無瘤生存率

2.2 不同臨床指標亞組的預后 復旦大學附屬中山醫院使用放射免疫分析法測定AFP含量，正常值為≤20 μg/L，ALT的正常值則為0～40 U/L。患者術前AFP不超過20 μg/L者5年生存率為47.5%，超過20 μg/L者5年生存率為32.0%；術前ALT不超過40 U/L者5年生存率為42.2%，超過40 U/L者5年生存率為35.2%。Child Pugh評分中白蛋白以35 g/L為標準，本文沿用此設定。術前ALB不低于35 g/L者5年生存率為40.8%，低于35 g/L者5年生存率為17.9%。

2.3 肝臟和腫瘤特性對預后影響 患者合并肝硬化者5年OS為37.4%，無肝硬化者為48.2%；肝腫瘤數目單發者5年OS為44.2%，多發者為30.0%；根據美國癌癥聯合會第八版肝癌TNM分期，使用5 cm作為腫瘤大小的界值。最大腫瘤直徑不超過5 cm者5年OS為49.1%，超過5 cm者為24.1%；腫瘤包膜完整者5年OS為53.4%，無包膜或包膜不完整者為24.2%；有鏡下癌栓者和肉眼癌栓者5年OS為24.5%和0%，無血管侵犯者為51.1%；病理提示腫瘤分化好(Edmondson-Steiner病理分級Ⅰ～Ⅱ級)者5年OS為41.4%，分化差者為40.3%。

2.4 CNLC的預后價值 國家衛生健康委員會于2019年發布了《原發性肝癌診療規范(2019年版)》，針對中國肝癌患者的特點，制定了CNLC指導診療。本研究中CNLC Ⅰ期肝癌患者術后5年OS為46.9%，Ⅱ+Ⅲ期的患者為17.2%。

2.5 影響預后的單因素分析 將患者上述臨床病理學特征利用Log-rank檢驗，分析其對預后的影響。結果(表1)顯示，術前AFP升高>20 ng/L(HR=1.83, 95%CI 1.12～2.97,P=0.012)；術前白蛋白降低小于35 g/L(HR=4.66, 95%CI 2.27～9.57,P<0.001)；最大腫瘤直徑>5 cm(HR=2.21, 95%CI 1.37～3.58,P=0.001)；腫瘤無包膜或包膜不完整(HR=1.67, 95%CI 1.04～2.68,P=0.029)；有血管侵犯者(HR=2.78, 95%CI 1.64～4.69,P<0.001)、CNLC分期Ⅱ+Ⅲ期患者(HR=2.49, 95%CI 1.44～4.31,P=0.001)與術后總體生存率降低顯著相關(圖2～圖7)。

表1 影響丙肝相關性肝癌切除術后預后的單因素分析

續表

圖2 AFP與肝癌患者預后

圖3 ALB與肝癌患者預后

圖4 最大腫瘤直徑與肝癌患者預后

圖5 腫瘤包膜與肝癌患者預后

圖6 血管侵犯(Ⅵ)與肝癌患者預后

圖7 CNLC與肝癌患者預后

2.6 影響預后的多因素分析 將單因素分析有統計學意義的參數納入Cox回歸模型，分析(表2)顯示，術前AFP升高>20 ng/L、術前白蛋白降低小于35 g/L、最大腫瘤直徑>5 cm、有血管侵犯者、CNLC分期Ⅱ+Ⅲ期患者是丙肝相關肝癌患者術后預后不良的獨立預后因素。

表2 丙肝相關性肝癌切除術后總體生存率多因素回歸分析

3 討 論

丙型肝炎感染是肝癌主要誘發因素之一。無論在全球還是在我國，乙肝病毒感染都是肝癌發生的最大誘因，但在許多地區政府推廣乙肝疫苗接種計劃后，大幅降低了人群乙肝病毒感染率，進而降低了乙肝病毒相關的肝癌發生率[6]。由于我國的新生兒乙肝疫苗接種計劃，自2005年后乙肝病毒感染率和死亡率均開始穩步下降[4]。但我國的丙肝感染人數仍是全世界最多的，估計有900萬到1 000萬血清學陽性者[3]，而且感染人數呈快速上升趨勢[4]。盡管可通過抗病毒藥物直接清除丙肝病毒，有研究顯示，即便在獲得持續性病毒應答的丙肝相關肝癌患者中仍有可能出現較高的肝癌復發[7]。既往有文獻[8-9]顯示，相比乙肝，丙肝背景肝癌患者發病年齡偏晚，但術后的預后情況不同研究中結果不盡相同。

丙肝是否直接致癌目前尚不清楚，但當丙肝患者出現肝硬化后，肝癌的發生率大大增加，提示丙肝肝硬化可能是肝癌癌前病變[10]。從本研究數據來看，丙肝相關性肝癌患者中絕大多數(79.4%)有丙肝背景，但與肝癌患者術后的預后無顯著關聯。患者術前白蛋白降低(<35 g/L)是丙肝相關性肝癌患者預后不佳的重要因素，提示丙肝感染病程中造成的肝功能下降對腫瘤預后產生負面影響。和既往研究[9]一樣，乙肝相關肝癌患者AFP也會升高，本研究提示，當術前血清AFP增高(>20 ng/L)時患者預后不佳。腫瘤相關的因素中，當最大腫瘤的直徑超過5 cm以及腫瘤無包膜或包膜不完整時，肝癌患者預后不佳，這些因素與預后的影響與其它原因相關的肝癌一致[9]。另外，無論是肉眼癌栓還是鏡下微脈管侵犯都被證實是預后不良的重要因素[9]，此結論在本組丙肝相關性肝癌患者中同樣得到論證。

國家衛生健康委員會根據我國肝癌的流行病學特點及全球最新的診療循證醫學依據，于2019年12月發布了《原發性肝癌診療規范(2019年版)》，力求進一步實現中國肝癌患者臨床診療的規范化。本研究對規范中的CNLC進行驗證，證實了CNLC分期對丙肝相關的肝癌患者同樣適用，其中不同的分期患者預后顯著不同，具有較好的臨床應用價值。