應用蒙特卡洛模擬評價和優化左氧氟沙星的給藥方案

戴微思 李克誠 張青 周鐵麗

尿路感染（urinary tract infections，UTIs）是由多種病原體引起的，包括革蘭陰性菌、革蘭陽性菌及真菌，其中最常見的病原體是尿路致病性大腸埃希菌[1]。復方磺胺曾作為治療UTIs的首選藥物，但結合國內外大腸埃希菌對復方磺胺甲吧惡唑高耐藥率的現狀，并根據相關文獻的評價，可以認為經驗性治療采用復方磺胺甲吧惡唑不適宜[2]。美國感染病學會（IDSA）建議：在地區的細菌耐藥監測中，復方磺胺的耐藥率＞20%，推薦左氧氟沙星和環丙沙星作為抗UTIs的首選藥物。

左氧氟沙星是濃度依賴性藥物，其藥效學與藥時AUC密切相關，藥物的AUC與其最低抑菌濃度（MIC）的比值（AUC/MIC）和藥物的峰濃度與MIC的比值（Cmax/MIC）是決定這類藥物能否達到最佳殺菌效果以及預防出現耐藥性的關鍵藥效學參數[3]。因此，此類藥物通常以最大化的提高峰濃度或藥物劑量來提高臨床療效，但劑量不能超過最低中毒劑量。現在所有關于左氧氟沙星的藥效學分析都是基于血流感染，沒有特別指定UTIs。左氧氟沙星主要在腎臟排泄，在尿液里的濃度遠高于血液，因此基于血流感染的解釋標準并不適合UTIs[4]。本研究擬通過蒙特卡洛模擬法（Monte Carlo sim原ulation，MCS）[5]聯合藥動學參數、藥效學目標以及本地區MIC資料，通過計算機模擬，分析利用單劑量左氧氟沙星（250、500、750 mg）治療大腸埃希菌 UTIs的藥效學。

1 材料和方法

1.1 菌株 收集2018年3至5月溫州醫科大學附屬第三醫院分離自UTIs患者的121株大腸埃希菌。所有菌株經法國生物梅里埃公司Vitek Compact 2細菌鑒定儀鑒定確定。保存于-80益低溫冰箱，使用前復蘇。

1.2 抗菌藥物及M-H瓊脂 左氧氟沙星的標準品購于中國藥物生物制品檢定所，100 mg/支，批號：130455-201607；M-H瓊脂為英國OXOID公司產品。

1.3 體外敏感試驗 根據美國臨床實驗室標準化研究所（CLSI）指南用瓊脂稀釋法測定菌株的MIC。左氧氟沙星的濃度范圍為0.125耀256滋g/ml，其中臆0.125滋g/ml的值均計為0.125滋g/ml，逸256滋g/ml的值均計為256滋g/ml。藥物瓊脂平皿配制后，將配制好的菌液接種于藥物平皿，放到35益普通培養箱中培養18 h后判斷MIC。在試驗中，質控菌株為大腸埃希菌ATC25922。

1.4 藥動學參數 左氧氟沙星尿液藥動學資料參考文獻[6-7]，藥動學參數用±s表示。

1.5 MCS 美國食品藥品監督管理局（FDA）提倡利用計算機模擬方法來制定臨床給藥方案，其中MCS就是一種基于人工創造的隨機事件或實驗的分析方法，通常通過計算機運行成千上萬次模擬，以此獲得較準確的指定目標的發生概率，應用軟件Crystal Ball 11.1.1.30進行MCS，計算MIC的目標獲得概率（PTA）和累積反應分數（CFR）[8]。計算時采用的治療藥效學目標為AUC/MIC逸100，防突變藥效學目標為Cmax/MIC逸12[9]。達到90% CFR的給藥方案被認為是最佳給藥方案[10]。MCS通過比較PTA或CFR的大小，從而評價何種抗菌藥物給藥方案最佳，能達到最高PTA或CFR（＞90豫）的抗菌藥物給藥方案可能是該藥物經驗治療的合理選擇，因為它能提供何種給藥方案可以取得最大可能的殺菌效果[11]。在模擬期間，假定AUC服從正態分布。

2 結果

2.1 MIC分布 根據CLSI的指南，進行體外敏感試驗，MIC結果分布見圖1和表1。

圖1 121株大腸埃希菌左氧氟沙星MIC結果分布圖

表1121株大腸埃希菌左氧氟沙星MIC50和MIC90（滋g/ml）

2.2 藥動學參數 根據文獻收集到尿液左氧氟沙星的藥動學資料見表2。

表2 根據文獻收集到的左氧氟沙星尿液藥動學資料

2.3 MCS后結果和CFR 3種不同給藥方案的CFR在尿液中均無法達到90%。左氧氟沙星750 mg1次/d的給藥方案在尿液中的CFR能達到87%，已經比較接近最佳的給藥方案。見表3和圖2、3。

表3 左氧氟沙星不同給藥方案下的藥效學參數（%）

3 討論

簡單的UTIs通常會影響原本健康的婦女、兒童和老年患者，復雜的UTIs通常與留置導管、尿路異常、免疫抑制或接觸抗生素有關。對于簡單和復雜的UTIs，最常見的病原體是尿路致病性大腸埃希菌[1]。

圖2 不同給藥方案下基于AUC/MIC獲得的PTA（MIC為最低抑菌濃度；PTA為目標獲得概率）

圖3 不同給藥方案下基于Cmax/MIC獲得的PTA（MIC為最低抑菌濃度；PTA為目標獲得概率）

CLSI和歐洲藥敏試驗委員會（EUCAST）兩個組織對大腸埃希菌的藥敏判斷折點是不一致的。特別是在引起UTIs的大腸埃希菌感染上更是存在著爭議。在全身系統性感染時，一般認為左氧氟沙星的AUC/MIC逸100具有很好的治療效果，Cmax/MIC逸12時能防止細菌的突變。

本院121株大腸埃希菌均是從UTIs尿液中分離得到，由于左氧氟沙星主要在腎臟排泄，尿液里面濃度很高[12]。左氧氟沙星傳統的低劑量口服或輸注給藥方案獲得的藥效學達標概率較低，從本研究的結果可以看出，當左氧氟沙星的劑量增加后，所得到的CFR有所增加，但并不明顯。MCS后可得250、500、750 mg劑量下左氧氟沙星治療藥效學CFR分別為63%、78%、87%；防突變藥效學CFR分別為58%、68%、79%。其中獲得最高CFR的給藥方案為750 mg 1次/d，然而這3種給藥方案獲得的CFR均不能達到90%以上，這一結果提示治療尿路致病性大腸埃希菌感染時應考慮聯合用藥。

由于左氧氟沙星是濃度依賴性藥物，其AUC/MIC和Cmax/MIC是決定這類藥物能否達到最佳殺菌效果以及預防出現耐藥性的關鍵藥效學參數。當左氧氟沙星采用這3種給藥方案時，圖2顯示了不同MIC時左氧氟沙星給藥獲得的PTA。當MIC臆8滋g/ml時，左氧氟沙星3種給藥方案獲得的PTA均在90%以上；當MIC為16滋g/ml時，左氧氟沙星500 mg 1次/d和750 mg 1次/d獲得的PTA在90%以上；當MIC為32滋g/ml時，只有左氧氟沙星750 mg 1次/d獲得的PTA在90%以上；當MIC為64滋g/ml時，左氧氟沙星3種給藥方案均不能達到90%以上，其中250 mg 1次/d獲得的PTA接近0。總結為250、500、750 mg劑量下獲得治療藥效學目標PTA為90%時，細菌MIC值分別為16、32、64滋g/ml。圖3顯示了不同給藥方案下基于Cmax/MIC獲得的PTA。當MIC臆4滋g/ml時，左氧氟沙星3種給藥方案獲得的PTA均在90%以上；當MIC為8滋g/ml時，左氧氟沙星500 mg 1次/d和750 mg 1次/d獲得的PTA在90%以上；當MIC為16滋g/ml時，只有左氧氟沙星750 mg1次/d獲得的PTA在90%以上；當MIC為32滋g/ml時，左氧氟沙星3種給藥方案均不能達到90%以上。總結為250、500、750 mg劑量下獲得防突變濃度藥效學PTA為90%時，細菌MIC值分別為8、16、16滋g/ml。可以看出，即使尿液中大腸埃希菌的MIC接近折點，左氧氟沙星高劑量的給藥方式仍能獲得較高的藥效學達標概率。因此，對于尿路感染致病菌大腸埃希菌，建議應用高劑量的給藥方式進行治療，以減少耐藥的發生。

MIC的結果通常表達為特定的MIC的PTA或對MIC群體達到某一目標的CFR。本研究應用MCS聯合藥動學數據、藥效學以及本院的MIC分布，分析治療大腸埃希菌引起的UTIs的給藥方案。由于大腸埃希菌的耐藥率較高，沒有一種標準給藥方案能獲得理想的殺菌概率。因此，可以考慮改變給藥方案以提高藥效學達標概率，如增加給藥劑量、增加給藥次數、延長輸注時間以及聯合給藥。