心外膜脂肪厚度與超敏C反應蛋白對冠心病的預測價值及其兩者相關性研究

陳菲 周娟 朱文軍 冉海濤

常規超聲心動圖對冠心病（coronary artey disease，CAD）的診斷主要依賴節段性室壁運動異常，但冠狀動脈無明顯狹窄時，室壁運動常表現為正常，其診斷有一定局限性。心外膜脂肪（epicardial adipose tissue，EAT）是位于心臟與心包間的內臟脂肪組織，較人體其他內臟脂肪更具代謝活性，能產生大量的炎癥因子和有生物活性的脂肪因子，從而影響心臟的形態和功能，研究表明EAT厚度作為CAD的獨立危險因素，與CAD發病有密切關系[1]。超敏C反應蛋白（hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP）是一種高敏感的炎性標志物，檢測方便。2009年美國臨床生化學會（NACB）的臨床使用指南提出各種用于心血管疾病的炎性標志物中，hs-CRP是最適合臨床應用的檢測指標[2]。本研究旨在探討EAT厚度、hs-CRP水平對CAD的預測價值，以及兩者與CAD嚴重程度的相關性，同時探索兩指標之間的相關性，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 納入2016年3月至2018年3月因可疑CAD于嘉興市第一醫院（86例）及重慶醫科大學附屬第二醫院（25例）心內科住院治療且行冠脈造影（CAG）的患者共111例，其中男62例，女49例，年齡34～96（69.11依10.11）歲。根據CAG結果分為CAD組64例和對照組47例，CAD組冠狀動脈主干、左前降支、回旋支及右冠狀動脈及其主要分支（逸1支）狹窄率逸50%，對照組CAG結果完全正常及冠狀動脈主干及其主要分支狹窄率均＜50%。納入標準：常規超聲心動圖檢查未見節段性室壁運動異常；左心室射血分數（left ventricular ejection frac原tion，LVEF）逸50豫；疑診CAD且行CAG檢查。排除標準：大量心包積液；心肌梗死；支架置入術后；起搏器植入術后；合并先天性心臟病、心臟瓣膜病、心肌病、心律失常；超聲圖像采集不良，影響EAT厚度判斷等。本研究經嘉興市第一醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 臨床資料收集 收集患者的病史資料，測量BMI、血壓，采集患者入院后第2天早晨空腹靜脈血5 ml檢測血脂、血糖、hs-CRP等水平。

1.2.2 超聲檢查 超聲檢查儀器為美國GE公司E9型心臟彩超，M5S心臟探頭，探頭頻率2.5～5.0 MHz。

1.2.2.1 收縮末期EAT（EATs）厚度測量 患者取左側

1.3 統計學處理 采用SPSS 22.0統計軟件。計量資料以±s表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料組間比較采用字2檢驗；以CAG結果為標準，分別繪制EATs厚度、hs-CRP預測CAD的ROC曲線，獲得AUC，分別計算兩指標預測CAD的靈敏度和特異度，并根據最大Youden指數確定診斷截斷值，相關性分析采用Pearson相關和Spearman秩相關。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床資料及超聲檢查指標的比較 兩組患者年齡、高血壓病史、hs-CRP、頸動脈內中膜厚度（IMT）、改良Gensini評分、EATs厚度差異均有統計學意義（均P＜0.05），其余各項指標的差異均無統計學意義（均 P＞0.05），見表 1、圖 1。

2.2 hs-CRP、EATs厚度對CAD的預測價值 根據臥位，于左側胸骨旁2～3肋間獲取最佳的胸骨旁左心室長軸切面，以主動脈瓣環為解剖標志，將測量線置于右心室游離壁與主動脈瓣環間，沿著這條測量線，測量收縮期心包壁層與右心室游離壁之間的低回聲區垂直距離即為EATs厚度，共記錄3個心動周期，取其平均值。

1.2.2.2 常規超聲參數測量 根據美國超聲心動圖學會指南，測量二尖瓣口E峰與A峰比值（E/A）及雙平面Simpson法測量LVEF。

1.2.2.3 CAG及冠狀動脈評分 對所有患者均以標準Judkins法進行CAG，CAG由心內科專業介入醫師操作完成，介入醫師對所有患者其他資料不知情。冠狀動脈評分采用改良Gensini評分[3]：在冠狀動脈8個主要節段，選擇每個節段中狹窄最重的病變計入評分系統，并對其中病變的冠狀動脈血管狹窄程度進行定量評分：無異常發現計0分，狹窄范圍在1%～49%計1分，50%～74%計2分，75%～99%計3分，100%閉塞計4分。各段評分的總和為該患者的總評分。EATs厚度、hs-CRP的ROC曲線，結果提示EATs5.65 mm、hs-CRP 3.15 mmol/L分別為最佳截斷值時，Youden指數最大。EATs厚度的AUC為0.728（P＜0.01），靈敏度0.688，特異度為0.681；hs-CRP的AUC為0.828（P＜0.01），靈敏度為0.656，特異度為0.872。見圖2。

表1 兩組患者臨床資料及超聲檢查指標的比較

圖1 胸骨旁左心室長軸切面右心室前壁之前的收縮末期心外膜脂肪（EAT）組織（a：對照組；b：CAD 組；箭頭所示為EAT組織）

圖2 心外膜脂肪（EATs）厚度、超敏C反應蛋白（hs-CRP）分別診斷冠心病（CAD）的ROC曲線

2.3 hs-CRP、EATs厚度與年齡、改良Gensini評分、IMT、高血壓病史的相關性分析 hs-CRP、EATs厚度與改良Gensini評分均呈正相關。hs-CRP、EATs厚度與其他指標均無明顯相關性。見表2。

表2 hs-CRP、EATs厚度與年齡、改良Gensini評分、IMT、高血壓病史的相關性分析

3 討論

EAT主要由脂肪細胞、炎癥細胞、基質血管細胞、免疫細胞等構成，廣泛而不均勻地分布于心臟表面，尤其在右心室游離壁、房室間溝、冠狀動脈周圍等處分布較多。EAT可分泌脂肪因子和炎癥因子，EAT與周圍的心肌間無纖維筋膜，脂肪因子可以滲透到心肌纖維及冠狀動脈之間，直接作用于冠狀動脈的內皮細胞及平滑肌細胞，導致冠狀動脈周圍炎癥和管壁平滑肌細胞增殖，炎癥因子可引起血管的內皮功能障礙，導致炎癥反應，造成內膜損害，這些因子都導致冠狀動脈粥樣斑塊的形成和發展[1，4]。Reddy等[5]采用經胸超聲心動圖測量EAT厚度，結果顯示CAD患者的EATs厚度大于對照組[（5.4依1.9）mm 比（4.4依1.8）mm，P=0.0001]，且 EATs厚度與 CAD嚴重程度呈正相關（r=0.15，P=0.04）。本研究中，CAD組EATs厚度較對照組增厚（P＜0.01），且本研究采用改良 Gensini評分對冠狀動脈的嚴重程度評分，EATs與改良Gensini評分呈正相關，即EATs厚度與冠狀動脈狹窄的嚴重程度呈正相關，與前者研究結果相符。同時大量研究也認為EAT對CAD有一定的預測價值，Wang等[6]研究顯示EAT厚度預測CAD的最佳截斷值為5.60 mm。本研究發現EAT對CAD有良好的預測評估價值，獨立預測CAD的AUC為0.73，截斷值為5.65 mm。

冠狀動脈粥樣硬化不僅是脂質聚集過程，也是一個慢性炎癥過程。CRP、補體復合物和泡沫細胞等沉積在動脈壁內，CRP可與脂蛋白結合，激活補體系統，產生大量炎癥介質，釋放自由基，導致血管內皮損傷及不穩定斑塊脫落，加重動脈粥樣硬化所致的管腔狹窄的程度[7]。高閱春等[8]研究發現在冠心病患者中，隨著hs-CRP升高，冠狀動脈評分也升高，提示hs-CRP水平能夠反映冠狀動脈病變的嚴重程度，同時發現高水平hs-CRP組患者冠脈積分明顯高于中低水平hs-CRP組患者。本研究也發現CAD組hs-CRP水平較對照組明顯升高，hs-CRP與改良Gensini評分呈正相關，與前者研究結果類似。

既然冠狀動脈周圍的EAT可產生高水平的致炎因子，而hs-CRP作為反應血管炎性的重要標志物之一，本研究特別對EAT厚度和hs-CRP的相關性進行了探討，發現EAT厚度與hs-CRP呈正相關，考慮可能是冠狀動脈周圍的EAT可以產生hs-CRP等高水平的致炎因子，促進炎癥反應，加劇粥樣斑塊進展。進一步論證了心外膜組織不單純是一種脂肪組織，其作為一個內分泌器官，可通過自分泌及旁分泌產生炎癥因子及脂肪因子等。Turak等[9]也在高血壓患者中也得到類似結果，EAT厚度與hs-CRP呈正相關（r=0.44，P＜0.01）。本研究中兩者也呈正相關（r=0.36，P＜0.05），一方面可能是，EAT分泌的細胞因子對心臟局部影響更大，而本研究中hs-CRP是通過外周循環中采集，心臟局部EAT分泌對整體水平的細胞因子影響較小；另一方面除冠心病之外，還有很多因素例如炎癥、感染、創傷、代謝綜合癥、高血壓、哮喘均可使hs-CRP升高。

很多證據表明內臟脂肪在糖、脂代謝異常中發生中也起了重要作用，EAT作為一種特殊的內臟脂肪組織，EAT增多會使高脂血癥、糖尿病及代謝綜合征發生風險增高。Pierdomenico等[10]的Meta分析結果顯示EAT與代謝綜合征的發生有顯著相關性。筆者將在之后的研究中增加樣本量，進一步探討EAT、hs-CRP與糖尿病、代謝綜合征等的關系。

綜述所述，超聲測量EAT可作為一個評價冠脈病變程度的簡便、實用新指標。目前尚缺乏預測CAD的EAT閾值作為參考標準。hs-CRP對冠心病有一定的預測價值，且hs-CRP水平越高，發生冠心病的風險程度也越高。hs-CRP升高受很多因素影響，代謝綜合征、高血壓、房顫等也會影響EAT，加之本研究樣本量較小，所以本結論仍需要大樣本進一步證實。