不同劑量阿司匹林對心血管高危因素糖尿病患者的影響

周強 邵一川 湯勝杰 俞丹璐 姚雪林

糖尿病患者的高凝血狀態是發生大血管病變的重要原因，大型薈萃分析和多項臨床試驗證明，阿司匹林可以有效預防包括卒中、心肌梗死在內的心腦血管事件的發生[1-4]，可用于糖尿病患者和非糖尿病患者心血管疾病的一級預防和二級預防[5-7]。阿司匹林的規范化應用是防控心腦血管疾病的基礎。但近期有研究報道，在健康老年人中使用阿司匹林并沒有心血管獲益，甚至會導致比安慰劑更高的出血風險[8]。在包括糖尿病患者的大多數臨床研究中，阿司匹林的合適劑量也沒有明確的定論[9]。本研究對不同劑量阿司匹林在糖尿病高危人群中的應用結果進行分析，探討阿司匹林治療的心腦血管獲益及出血等風險，現將結果報道如下。

1 對象和方法

1.1 對象 收集2013年1月至2014年12月在嘉興市第一醫院門診及住院的2型糖尿病患者共 322例。納入標準：（1）2 型糖尿??；（2）年齡＞60 歲；（3）合并有一項或以上危險因素（即心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂紊亂或蛋白尿）；心血管家族史定義為：一級男性親屬發病時＜55歲，一級女性親屬發病時＜65歲。排除標準：急性心肌梗死或腦梗死；活動性消化道出血或其他部位出血；有過敏史或支氣管哮喘病史；有血小板減少癥或血常規中PLT＜80伊109/L；彩超或CT檢查提示有明確的肝硬化；嚴重的心、肝、腎疾??；其他應用阿司匹林的禁忌證。根據患者的心血管疾病家族史、高血壓、吸煙、血脂紊亂或蛋白尿等心血管危險因素配對分為75 mg組165例（口服阿司匹林腸溶片75 mg，1次/d）和100 mg組157例（口服阿司匹林100 mg，1次/d）。兩組患者性別、年齡、糖尿病病程、高血壓、高脂血癥、早發心血管病史家族史、吸煙、血吸蟲病病史、蛋白尿、腦梗死病史、冠狀動脈粥樣硬化病史、PLT、糖化血紅蛋白（clycosylated hemoglobin，HbA1C）等一般情況均無明顯統計學意義（均P＞0.05），見表1。本研究經嘉興市第一醫院倫理委員會批準同意，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法 記錄兩組患者的性別、年齡、病程、血常規、HbA1C、吸煙史、既往血吸蟲病等情況。持續隨訪3年，設定主要終點及次要終點，主要終點包括致死性心血管事件；次要終點包括致死性或非致死性心肌梗死、致死性或非致死性缺血性卒中、出血（腦出血及消化道出血）等。

根據患者入組時心血管風險進行分層和治療，對糖尿病、心血管疾病等的治療方法，包括添加、停止藥物或藥物的劑量由接診醫師決定。原則上建議患者每個月隨訪1次，每3個月監測HbA1C。根據《中國2型糖尿病防治指南》[5-7]，并隨指南更新而更新，根據患者的年齡、病程、心血管危險因素、預期壽命等實施個體化的治療方案，糖尿病患者的血糖控制范圍為HbA1C＜8%，血壓控制目標為＜140/80 mmHg，LDL控制目標為＜1.8 mmol/L；記錄治療過程中的低血糖、血糖、HbA1C、血脂、血壓等情況。

表1 兩組患者一般情況的比較

1.3 降糖、降壓及調脂治療方案 降糖治療遵循《中國2型糖尿病防治指南》，生活方式干預貫穿于患者降糖治療的始終，如無明顯禁忌，均加用二甲雙胍，如果需要加用糖苷酶抑制、磺脲類或格列奈類促泌劑，或加用胰島素治療，如患者拒絕胰島素治療，可再加用噻唑烷二酮類或二肽基肽酶郁抑制劑三聯口服降糖藥物治療；如患者有調脂治療的指證，排除禁忌后，均口服阿托伐他汀鈣 20 mg，1次/d；兩組患者的降壓藥物遵循《中國高血壓防治指南》[10]，首選血管緊張素受體域阻滯劑類（纈沙坦、厄貝沙坦）或血管緊張素轉化酶抑制劑類（貝那普利），患者血壓仍未達標，則加用鈣通道阻滯劑類（氨氯地平、左旋氨氯地平、硝苯地平）或利尿類（氫氯噻嗪）等降壓藥物?；颊呱鲜鏊幬锏氖褂脛┝考坝梅ň裱幬镎f明書使用。

1.4 統計學處理 采用SPSS 16.0統計軟件。計量資料用±s表示，組間比較t檢驗；計數資料組間比較采用字2檢驗。兩組致死性心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、消化道出血的發生率比較采用Fisher精確概率法。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

兩組間致死性心血管事件、非致死性心肌梗死、非致死性缺血性卒中、消化道出血等終點事件均無統計學差異（均 P＞0.05），見表 2。

3 討論

糖尿病患者的高凝血狀態是發生大血管病變的重要原因，大型薈萃分析和多項臨床試驗證明，阿司匹林可以有效預防包括卒中、心肌梗死在內的心腦血管事件[5，11-12]，并被推薦用于糖尿病患者和非糖尿病患者心血管疾病的一級預防和二級預防。阿司匹林的規范化應用可能是防控心腦血管疾病的有效突破口。根據指南規范化抗血小板治療，能降低糖尿病患者心腦血管事件的發生率。中國的糖尿病患者約占中國人口的10%左右，所以在糖尿病患者進行阿司匹林的規范化治療，具有十分重要的意義。對于阿司匹林抗血小板治療的具體劑量，目前尚無定論，常規用量在75～150 mg[5，9]。但近年來對阿司匹林的應用出現了不同的聲音[13]，在心血管風險因素較低的健康老年人，低劑量的阿司匹林治療值得商榷，可能會增加出血的風險，而在降低心腦血管事件的風險方面卻沒有明顯的獲益[14]，總病死率甚至有升高，甚至腫瘤的發病率高于安慰劑組[15]。

表2 兩組患者終點事件發生率的比較[例（%）]

本研究對符合阿司匹林應用指證的患者采用75 mg口服、1次/d和100 mg口服、1次/d兩種治療方案，指導患者治療及治療后的復查隨訪，注意觀察藥物的消化道出血的不良反應，隨訪觀察3年發現兩組患者間腦梗死、心肌梗死及死亡的風險、消化道出血風險均無統計學差異。有研究顯示劑量＜100 mg/d的阿司匹林治療具有更好的耐受性[9]，但本研究提示兩種不同劑量的阿司匹林治療耐受性無統計學差異。雖然本研究沒有帶來陽性的結果，但希望將來通過進一步研究，為合并有心腦血管危險因素的糖尿病患者尋找合適的抗血小板治療方案。嘉興地區五六十年代是血吸蟲病的重災區，當時感染血吸蟲病的患者，目前已步入老年，較多患者合并有血吸蟲性肝硬化，容易發生消化道出血，故抗血小板治療需綜合評估，不可盲目應用，減少消化道出血等風險。本研究尚存在著較多的不足之處，如樣本量偏少，隨訪時間短，另外樣本的尋找上可能存在偏倚，但是我們希望通過后續的研究，能否尋找到適合本地區的抗血小板治療的方案，如合適阿司匹林劑量和治療的人群，特別是在糖尿病患者心腦血管疾病的一級預防。