新冠肺炎疫情下關于加快中藥注冊制度改革的思考

方 悅，袁海欣，豐志培

(安徽中醫藥大學 醫藥經濟管理學院，安徽 合肥 230001)

新型冠狀病毒肺炎(COVID-19)在全世界肆虐，造成數以萬計無辜生命的喪失。在對抗新冠肺炎疫情的斗爭中，我國采取的中西醫結合策略成了疫情防控救治的亮點和重要保障[1]。在國家衛生健康委員會和國家中醫藥管理局聯合發布的《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中，專版另列中醫辨證論治和選藥組方[2]。各省(自治區、直轄市)衛生健康委員會也印發了相應的中醫診療手冊。由此可見，在重大公共衛生事件面前，中醫藥的作用不容忽視。中藥注冊制度在中藥研發、審批、生產、上市和銷售等環節發揮了重要的指導作用，中藥注冊制度的改革可以帶動相關領域的制度和技術創新。我國中藥注冊制度經歷了起步期、成長期到現在的發展完善期，從最初學習借鑒其他國家的經驗做法發展為自成體系[3]。值得注意的是，近年來我國中藥注冊制度不斷完善，中藥新藥研發水平逐步提升，但此次新冠肺炎疫情對公共衛生管理的沖擊也給了我們警示，要加快解決中藥研發和管理尚存在的一些問題，提高中醫藥應對突發公共衛生事件的能力。

一、中醫藥在新冠肺炎防治的應用

根據國務院新聞辦發布的數據，截至2020年3月2日，全國中醫藥參與救治的新冠肺炎確診病例共計74187例，占比91.5%，其中湖北省占90.6%，中醫藥總有效率達90%以上[1]。目前，已有23種飲片和11種中成藥被納入國家疫情防控重點保障物資清單中，中醫藥治療新冠肺炎正在被全面推廣與應用[8]。

(一)中成藥和處方

在國家及26省(自治區、直轄市)發布的新冠肺炎中醫藥診療方案中，有242首處方，241種中成藥被推薦使用(共計推薦684次)。其中，藿香正氣膠囊(丸、水、口服液、顆粒、軟膠囊)、連花膠清瘟囊(顆粒)和生脈注射液(膠囊、顆粒、口服液、飲)推薦頻次較高，分別為96次，50次和25次[10]。主要用于醫學觀察期發熱乏力伴胃腸不適，治療期寒濕束表、熱郁津傷等風寒夾濕證，感染期濕阻肺脾、濕熱蘊肺和恢復期氣陰兩虛、余熱未清等。除此之外，血必凈注射液(組方為丹參、川芎、赤芍、紅花、當歸)，熱毒寧注射液(組方為青蒿、金銀花、梔子)，痰熱清注射液(組方為黃芩、熊膽粉、山羊角、金銀花、連翹)推薦用于重型和危重型病證的治療[2]。

(二)中成藥和處方的組方分析

在推薦的中成藥和處方組方中，甘草、連翹，金銀花、廣藿香、石膏、黃芩、板藍根、麻黃等藥材的使用頻次較高。新冠肺炎以“濕、熱、毒、瘀”為主要特征，輕癥患者表現為脾肺氣虛或氣陰兩虛，重者濕邪化熱，毒邪閉肺[2,4]。因此臨床用藥多以清熱解毒、補氣健脾、益衛固表為主，而甘草、金銀花、石膏、連翹等藥材具有清熱解毒、補脾益氣、調和諸藥等功效，故在多個中成藥中均有配伍，使用最為頻繁。此次新冠肺炎防控中，中醫藥從預防、治療到恢復期，特別是預防和減少并發癥和后遺癥方面發揮了重要作用。

二、我國中藥注冊制度的發展史梳理

(一)中藥注冊管理的起步期

1963年，衛生部頒布《關于藥政管理的若干規定》(簡稱規定)，這是我國第一部藥品注冊審批法規。在規定中明確了藥品的定義，如何進行注冊和生產審批，以及必要的臨床研究。到了1985年7月，衛生部頒布《中華人民共和國藥品管理法》，此辦法將我國藥品管理以法律的形式呈現出來，使得我國藥品監督管理更加規范。同年頒布《新藥審批辦法》(簡稱辦法)，辦法把新藥劃分中藥、西藥和生物制品三類，對中藥劑型也做了更細致的規定，不再使用丸散膏丹，而是使用現代劑型。

(二)中藥注冊管理的成長期

到了1989年12月，衛生部頒布了《關于中藥新藥標準品、對照品有關問題的通知》，通知對中藥新藥的技術指標，如純度、標準品參數、含量、來源等做了明確規定。1992年，《關于藥品審批管理若干問題的通知》規定了國家藥品監督管理局統一管理新藥審批審評工作。1998年第一次印發《國家基本藥物》(中藥)制劑品種目錄，用于完善推進國家基本藥物工作，實現藥品生產、供應、使用的良性循環，滿足群眾防病治病的基本需求。1999年成立國家藥品監督管理局藥品評價中心，承擔國家基本藥物目錄和非處方藥目錄制定、調整工作；藥品試產期及上市后的再評價和藥品淘汰篩選工作；藥品不良反應監察等。我國中藥注冊審批工作初現規模。

(三)中藥注冊管理的發展完善期

2002年12月頒布的《藥品注冊管理辦法》(試行)第一次出現藥品注冊的概念。該辦法隨后在2005年和2007年進行了兩次修訂，目前執行的是2007年版。關于中藥注冊管理的法規是2018年1月起實施的《中藥注冊管理補充規定》，此文件針對中藥復方制劑的注冊申報進行了細致的規定。這一規定給中藥新藥的研發與生產注入力量。2009年1月7日頒布《新藥注冊特殊審批管理規定》，規定鼓勵研發治療艾滋病、惡性腫瘤、罕見病等疾病的新藥。2017年12月發布《關于鼓勵藥品創新實行優先審評審批的意見》，對在重大疾病防治中具有清晰的臨床定位的中藥(含民族藥)注冊申請給予優先審批。2018年國家藥品監督管理局發布古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定的公告，標志著以人用經驗和臨床療效為分類標準的中藥注冊體系改革開始探索。

三、我國中藥注冊的現狀

中醫藥的地位及特色日漸突出，特別在2019年10月國務院頒布《關于促進中醫藥傳承創新發展的意見》中，要求大力發展中醫藥事業，我國中醫藥的發展面臨前所未有之機遇。但分析近幾年國家藥品審評中心關于中藥注冊審批的數據，仍可以發現一些問題。

(一)中藥新藥申報與批準情況

1.中藥新藥申報情況

當前我國中藥注冊新產品少，新藥研發速度慢。根據國家藥品審批中心的年度報告，2015—2019年我國中藥注冊申請共計1804件，中藥新藥(1—6類)注冊179件，占比9.92%。平均年申請量35.8件。而同時間段化學藥申報總數量為26704件，是中藥申請數量的14.8倍。生物制劑的申報總數量為3715件，是中藥申請數量的2.1倍。各年份化學藥、生物制劑、中藥、中藥新藥的申報數量見表1。

表12015—2019年化學藥、生物制劑、中藥、中藥新藥申報數量(單位：件)

2.中藥新藥上市審批情況

受疫情影響，國家藥品審批中心尚未公布2019年藥品審評情況。分析2015—2018年數據可知，我國中藥新藥獲批上市申請(NDA)的數量比較穩定，其中2016—2018年為每年2個，2015年獲批7個，共計13個，年平均2.6個。中藥新藥申報上市總數量和獲批上市數之比為13.7∶1。與此同時，化學藥批準NDA的數量為351個，是中藥的27倍；化學藥年平均獲批NDA量為87.8個，是中藥的34倍；化藥新藥申報上市總數量和獲批生產總數之比為3.3∶1。生物制劑獲批NDA的數量為106個，是中藥的8.2倍；生物制劑年平均獲批NDA為26.5個，是中藥的10倍；生物制劑新藥申報上市總數量和獲批生產總數之比為2.2∶1。由此可見，藥品從研發到上市需要經過一段非常漫長且嚴格的審核過程，中藥的批準/申報比例較低，研發困難較大。具體情況見表2。

表2 化學藥、中藥、生物制劑新藥上市審批數量(單位：個)

(二)申報品種涉及的治療領域

2015—2019年批準臨床試驗的中藥新藥主要集中在心血管、呼吸、消化、婦科等常規領域，其中心血管(20.8%)、呼吸系統(20.1%)、婦科(12.1%)、消化系統(12.8%)、神經系統(10.7%)。未發現病毒性傳染病、罕見病等公共衛生應急領域的新藥研發(見表3)。

表3 申報品種涉及的治療領域

(三)申報新藥涉及的劑型

2015—2019年顆粒劑是中藥新藥申請品種最多的劑型，共有80件，占所有劑型總量的34.33%;其次是膠囊劑和片劑，均33件，各占總量的15.88%。其他劑型申請數量和占比情況為:丸劑、口服液(均12件，各占比5.19%)、外用膏劑(9件，占比3.86%)、凝膠(6件，占比2.58%)、糖漿(4件，占比1.72%)。注射劑、噴霧劑、合劑、栓劑、內服膏劑的申請數量較少。尚未看到新劑型，如靶向給藥系統(脂質體、納米粒)、經皮給藥系統等應用于實際。

圖12015—2019年申報中藥新藥品種涉及的劑型

(四)現行的中藥注冊管理制度

現行的2007年版《藥品注冊管理辦法》將中藥新藥分為9類：一類新藥為新的有效成分、二類為新發現的藥材及其制劑、三類為新的中藥材代用品、四類為藥材新的藥用部位及其制劑、五類為有效部位及其制劑、六類為新的復方制劑(上述六大類為真正意義上的新藥)、七類為新的給藥途徑、八類為改變劑型(七八類按照新藥申請程序申報)、九類為仿制藥。

四、我國中藥注冊管理存在的問題分析

從中藥新藥申報與批準情況來看，中藥注冊困難是制約中藥發展的首要因素。中藥注冊困難的原因很多，缺乏具有中藥特色的安全性、有效性的評價體系是其中之一[3]。中藥講究復方配伍、“君臣佐使”，很多中藥以復方制劑應用于臨床，雖療效確切，但作用機制和有效成分受到技術制約難以確定，由此導致中藥藥品標準難以統一。所以，改善中藥注冊現狀的前提，是要建立以療效為立足點的具有中醫藥特色的作用機制和物質基礎評價標準。這需要充分運用包括指紋圖譜、基因組學、循證醫學、信息科學在內的現代科學手段來研究中醫藥理論，中西醫結合共同創制現代中藥。

從中藥新藥治療領域來看，心腦血管系統、消化系統方面的用藥一直是研究的熱點。高血壓、冠心病、消化系統疾病是臨床常見的疾病，市場需求較大，中藥在治療這些疾病上具有特殊療效，經濟效益可觀。但我們也應看到，中醫藥在治療病毒性傳染病領域也具有傳統的優勢，東漢末年張仲景的《傷寒雜病論》和明清溫病四大家的著作都記錄了應對瘟疫的治療方案，以及在這次疫情中大放光彩的清肺排毒湯等。但由于技術和經濟效益等因素的制約，很少有企業愿意將研發重點放在古籍和經典名方中，去研究病毒性傳染病、罕見病等公共衛生應急領域。中藥研發存在低水平研發，重復研發，研發方向分散，沒有形成研發合力等問題。

從中藥新藥劑型來看，目前中藥依然使用常見劑型，一方面常見劑型的工藝技術成熟，易于掌握，很多企業具備該類劑型生產的機械設備和工作人員；另一方面新劑型的開發需要大量的人力、物力，一些企業從成本角度出發，不愿開發新劑型或者變更生產工藝。因此，很多新劑型，如靶向給藥系統(脂質體、納米粒)、經皮給藥系統等，雖然是劑型熱門，但尚處于學術研究階段，還沒能真正應用在臨床實踐中。

從現行的中藥注冊管理制度來看，我國中藥注冊分類沿用化學藥和生物藥的審評審批分類，以有效成分的含量和純度作為衡量標準。這種分類方式存在許多弊端，一是企業將研發重點放在藥物有效成分的含量和純度上，忽略具有多年人用經驗和臨床價值的復方制劑。二是由于過度強調某一單一成分，大量藥材被挖掘提煉，造成藥用資源的過度開發[6]。三是一類新藥的成本大，價格高，效果可能與復方制劑相差不大。

五、關于中藥注冊制度改革的建議

(一)聯合攻關，盡快建立健全符合中醫藥特點的中藥安全、療效評價體系

中藥安全性和有效性的評價應符合中醫藥特色，從主要療效指標、癥狀改善、減少復發、增效減毒、治療成本等方面綜合考量。中藥新藥的評價應在中醫藥理論指導下，建立包括循癥醫學、指紋圖譜、基因組學、化學、臨床醫學在內的綜合評價體系，評價體系應涵蓋中藥生產使用全過程，充分考慮中藥材來源的穩定和資源的可持續利用，生產工藝過程的質量可控，以及上市后安全性監測與再評價。同時還要關注對環境保護、瀕危藥用動植物利用等因素的影響。

(二)加快進度，完善中藥注冊審評審批制度

要摒棄按照化學藥和生物藥的注冊審評審批思路，中藥注冊體系應以臨床用途為標準，注重人用經驗和臨床療效[7]。有關部門可參考《古代經典名方中藥復方制劑簡化注冊審批管理規定》《古代經典名方目錄(第一批)》，盡快論證和制訂出一批中醫藥優勢病種用藥目錄和技術名錄，如防治傳染病、罕見病、治未病等。同時制定中醫藥傳統知識保護條例，對中藥優勢病種且具備多年臨床實踐經驗的新藥實行免去藥效學的簡化注冊，優先審評審批。申請時僅需提供藥學及非臨床安全性資料，免除藥理及臨床研究。目錄制和簡化注冊可以為中藥研發指明方向，避免企業重復研發、低水平研發，對于推動中藥的現代化具有重大的意義。

(三)加強創新，優化已上市中藥變更技術要求，讓“老藥”煥發新活力

已上市中藥的技術變更是對中藥“老藥”的二次開發，新技術、新工藝、新劑型需以高效節能降耗為標準，解決中藥生產工藝粗放，裝備落后、質控不嚴等問題。政府應建立多學科融合的科研平臺和技術創新中心，設立相應的科技研發專項、關鍵技術裝備重大專項，并給予財政支持。企業可加強與高校、科研院所的聯系，完善中醫藥產學研一體化創新模式。共同建立工藝劑型創新平臺，通過工藝優化、中試驗證等方法，解決制藥工藝和設備改進的難點問題。例如，江中藥業股份有限公司與江西中醫藥大學合作研究中藥泡騰片產業化關鍵技術及設備，自主研制8臺(套)生產設備，兩年實現產值36.35億[8]。

(四)深度挖掘，優化和規范醫療機構中藥制劑備案管理

醫療機構中藥制劑大多是從名老中醫多年臨床用藥的經驗傳承下來，具有療效確切，物美價廉的特點，體現了中醫院的特色優勢。在這次抗擊疫情中表現突出的“肺炎一號方”，就是廣州八院的醫院制劑，已被廣東省藥監局啟動綠色通道批準使用。大力開發醫院制劑，開辟綠色通道，簡化申報審批流程，可以極大地促進醫療機構傳統劑型的研發與申報。除此之外，還要規范質量標準，加大醫療機構中藥制劑研發投入，配齊研發人員，提升醫院制劑軟實力。同時可以適當調整院內制劑價格，形成良性的收益機制，提高制劑研發動力[9]。

(五)傳承發展，充分挖掘和傳承中醫藥精髓，讓“好方子”用在實處

在健康中國戰略背景下，充分發揮中醫藥治未病優勢，服務國家基本公共衛生建設。打造中醫藥優勢專科品牌，做優做強骨傷、婦科、針灸、推拿以及心腦血管等專科專病品牌。同時聚焦癌癥、傳染病、老年癡呆等重大、難治、罕見疾病問題，開展中西醫協同攻關，加快中藥新藥創制研究。更好發揮中醫藥在流感等新發突發傳染病防治和公共衛生事件應急處置中的作用。

中藥注冊制度對新藥選項、政策扶持、藥品定價以及臨床用藥具有深遠影響[2]，中藥注冊制度的全面改革是撬動中醫藥改革的一個重要支點。習近平總書記在全國中醫藥大會上為中醫藥發展“把脈”“開方”，總書記要求中醫藥的發展要遵循規律，傳承精華，守正創新，加快推進中醫藥現代化、產業化[7]。新冠肺炎疫情讓我們再次看到中醫藥在應對突發公共衛生事件中的優勢。如何繼承好、發展好、利用好中醫藥，現行的中藥注冊制度改革勢在必行。中藥注冊制度必須摒棄西藥注冊管理思路，建設符合中醫藥特點和現實要求的評價體系，注重人用經驗和臨床實踐，充分挖掘經典名方，傳承好技藝技法，提高中醫藥在國家公共衛生事件應急處置中的參與度,充分發揮出中醫藥專科專病優勢。