睡眠藥物發(fā)展簡史

章彬佳　邱子梁　張杰

摘要 良好的睡眠對人體健康至關重要，而遺傳因素、環(huán)境刺激、疾病和藥物等都會破壞睡眠-覺醒結構，導致睡眠障礙。近年來，隨著社會的發(fā)展，生活壓力逐漸加大，失眠的發(fā)病率呈上升并呈年輕化趨勢。本文主要從促進睡眠的角度來簡述睡眠藥物發(fā)展的歷史及當前研發(fā)聚焦的靶點，以助臨床更好地了解鎮(zhèn)靜催眠藥物并合理使用。

關鍵詞 睡眠;藥物發(fā)展;藥物研發(fā)

Brief History of Sleep Drug Development

ZHANG Binjia，QIU Ziliang，ZHANG Jie

（Shanghai Haitian Pharmaceutical Technology Development Co.，Ltd.，Shanghai 200032，China）

Abstract Good sleep is critical for human health.However，numerous factors will disturb the sleep-wake profile，such as heredity，environmental stimulus，diseases & drugs and so on，ultimately leading to sleep disorder.Too much sleep and lack of sleep are two main clinical manifestations，and the insomnia incidence is rising and shows younger trend with the development of society in recent years.We will briefly introduce the history of sleep-promoting medicine and the current targets for research and discovery，in order to help people know more about hypnotics and use them more rationally.

Keywords Sleep; Drug development; Drug research and discovery

中圖分類號：R338.63;R971+.3文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.07.022

睡眠是由大腦調節(jié)的一個重要的生理過程，它能使機體得到休息，恢復體力，還能使大腦思維活動停止，恢復腦力，促進腦功能發(fā)育，鞏固記憶，在人類的大腦發(fā)育、身心健康和認知功能的維持中扮演著至關重要的角色[1]。

失眠作為常見睡眠障礙之一，常易引起健康問題，并增加個體和社會經(jīng)濟負擔。調研資料顯示，我國失眠患病率達42.7%，約有3億人中年人患有睡眠障礙疾病[2]。在尋求治療方法上，人類在早期文明時代就發(fā)現(xiàn)罌粟（鴉片）是有助于入睡的天然藥物來源，在公元前2000年也已有關于發(fā)酵飲料（乙醇）可以促進睡眠的記載[3]。迄今為止，睡眠藥物經(jīng)歷了多代發(fā)展，本文主要依照時間軸線簡述失眠治療藥物的類型及發(fā)展進程，及當前研發(fā)聚焦的靶點，以助臨床更好地了解鎮(zhèn)靜催眠藥物并合理使用。

1 水合氯醛

1832年德國化學家Justus Von Liebig通過氯化乙醇合成一水三氯乙醛，即水合氯醛。水合氯醛在堿性環(huán)境下可分解生成氯仿和甲酸，最初科學家希望利用這一特性解決某些疾病患者血液出現(xiàn)堿性化的問題，但最終未能成功。1869年，Oscar Liebreich將其應用于鎮(zhèn)定、焦慮和失眠。這是臨床上第一個被真正應用于催眠的藥物。

本藥由上消化道及直腸吸收，可廣泛分布于全身組織。水合氯醛的脂溶性強，易通過血腦屏障，高效滲透中樞神經(jīng)，大部分還原為中樞抑制作用更強的代謝產(chǎn)物——三氯乙醇，從而快速誘導睡眠[4]。三氯乙醇的促睡眠機制同后面開發(fā)的巴比妥類和苯二氮艸卓受體激動劑類鎮(zhèn)靜催眠藥，主要是通過增強中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)γ-氨基丁酸（GABA）受體活性來發(fā)揮作用[5]。但服用過量可引起昏迷，并抑制呼吸及血管運動中樞，甚至引起死亡;同時長期應用水合氯醛易產(chǎn)生藥物耐受性、依賴性和成癮性[6]，因此不宜隨便使用。

2 巴比妥類

巴比妥類[7-8]是第一代鎮(zhèn)靜催眠藥物，在化學結構上均屬于巴比妥酸（丙二酰脲）的衍生物。1864年12月6日德國著名科學家Adolf Von Baeyer Harvey（1905年諾貝爾化學獎獲得者）利用丙二酸二乙酯和尿素反應合成巴比妥酸，其本身沒有催眠作用，但它的發(fā)現(xiàn)極大地推動了鎮(zhèn)靜催眠藥物的研究進展。1903年Baeyer的學生Hermann Emil Louis Fischer教授（1902年諾貝爾生理學與醫(yī)學獎獲得者）制備出一種巴比妥酸的衍生物——二乙基巴比妥酸，后被稱為巴比妥或巴比通。其好友Josef von Mering醫(yī)生用狗進行實驗發(fā)現(xiàn)了其催眠作用[9]。由于巴比妥的鎮(zhèn)定催眠效果得到了承認，1904年拜爾公司開始銷售巴比妥（商品名Veronal，佛羅拿），Schering公司開始銷售巴比妥鈉（巴比妥的一種可溶鹽，商品名Medinal）[10]。之后研究者們合成了數(shù)千種巴比妥酸類的化合物，也找出了適合做安眠藥的藥劑。其中，拜爾Heinrich Hrlein于1911年合成了第2種巴比妥酸類化合物——苯巴比妥，該藥于1912年作為鎮(zhèn)靜催眠藥開始銷售（商品名Luminal魯米那）[8]，一直應用到20世紀60年代，才被后來上市的苯二氮類藥物取代。苯巴比妥除了具有很強的催眠效果之外還具有抗痙攣作用，被稱作“巴比妥酸之王”，是目前仍在使用的歷史最久的抗驚厥劑[11-12]。

隨后，科學家開展了一系列的巴比妥酸C5位取代基研究。1923年，美國EliLilly公司兩位科學家Shonle和Moment開發(fā)了異戊巴比妥;1929年，美國Horace A Shonle開發(fā)了司可巴比妥。因C5位取代基長而有分支（如前者），或雙鍵（如后者），則作用強而短;C2位的O被S取代（如硫噴妥），則脂溶性增高，靜脈注射立即生效，但維持時間短。根據(jù)取代烴基、鎮(zhèn)靜催眠作用時長和起效快慢的不同，巴比妥類藥物可分為長、中、短和超短時間作用這4種類型，常用的有十余種，代表藥物有長效藥物苯巴比妥、中效藥物異戊巴比妥、短效藥物司可巴比妥、超短效類硫噴妥鈉，化學結構。見圖1。

巴比妥類藥物作用于GABA系統(tǒng)。GABA是中樞神經(jīng)系統(tǒng)重要的抑制性神經(jīng)遞質，可介導大約40%的抑制性的神經(jīng)傳導，在控制和恐懼、焦慮、抽搐相關的神經(jīng)元過度活躍中起著重要作用。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)GABA受體有3種亞型，分別是GABAA、GABAB和GABAc型受體，其中以GABAA受體在睡眠機制中的作用最為重要[13]。GABAA受體是一種糖蛋白，由3種不同的亞基組成，與Cl-通道相偶聯(lián)，除了2個GABA結合位點之外，它還具有其他物質的變構結合位點。見圖2。巴比妥類藥物并不影響GABA的釋放、代謝或重攝入，而是與GABAA受體α亞基上的特定位點結合形成復合物并使其構象發(fā)生改變，從而影響復合物中GABA配體門控的Cl-通道的傳導，延長其開放時間，引起持續(xù)的中樞神經(jīng)抑制[14]。

此類藥物不良反應較多，有成癮性、耐藥性、撤藥反應以及嚴重的呼吸抑制等;此外，安全治療范圍小，致死劑量與治療有效劑量過于接近，劑量稍大即可導致患者昏迷甚至死亡。除了很特殊的場合，臨床上現(xiàn)在一般不使用這類藥物催眠，僅司可巴比妥還有少量使用。

3 苯二氮艸卓類

為了追求更安全的藥物，20世紀60～70年代第二代鎮(zhèn)靜催眠藥物——苯二氮艸卓類得到發(fā)展，相較于巴比妥類其安全范圍更寬。1957年瑞士羅氏化學家Leo Sternbach發(fā)現(xiàn)了第一個苯二氮艸卓類藥物——鹽酸氯氮艸卓（Chlordiazepoxide HCl，Librium利眠寧），并于1960年上市[3]。后來經(jīng)過結構修飾得到活性更強、合成方法更簡單的1，4-苯二氮艸卓-2酮藥物——地西泮（Diazepam，商品名Valium安定，1963年上市）。地西泮的致死劑量是治療劑量的50到200倍，安全性高，不良反應小，但長期使用也會產(chǎn)生不小的不良反應，近三成患者會陷入藥物依賴的困境，1980年之后在美國的使用量大大減少。在日本，地西泮并未作為安眠藥使用，而是用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病、抑郁癥、腦脊髓疾病等引起的痙攣。

在地西泮的代謝研究中，發(fā)現(xiàn)其代謝產(chǎn)物奧沙西泮（Oxazepam，去甲羥安定）和替馬西泮（Temazepam，羥安定）具有很好的鎮(zhèn)靜催眠活性，而且不良反應較小，從而開發(fā)為臨床上使用的藥物。在地西泮的基礎上進一步改造得到了硝西泮（Nitrazepam）、氯硝西泮（Clonazepam）、氟西泮（Flurazepam）等苯二氮艸卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物;在苯二氮艸卓環(huán)上并入三唑環(huán)，可增加化合物的穩(wěn)定性、提高與受體的親和力和活性，如艾司唑侖（Estazolam）、阿普唑侖（Alprazolam）和三唑侖（Triazolam）等。見圖3。

苯二氮艸卓類與巴比妥類、水合氯醛以及乙醇類似，是通過增強GABAA受體活性發(fā)揮作用。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，通過與亞基上的苯二氮艸卓位點相結合，非選擇性地激動含有亞基的GABAA受體，在臨床上具有抗焦慮、肌肉松弛、鎮(zhèn)靜催眠等效應。苯二氮艸卓類藥物因其優(yōu)異的效果和相對較小的不良反應，成為臨床上常用的一類鎮(zhèn)靜催眠藥。據(jù)統(tǒng)計，1977年苯二氮艸卓類藥物已是全球處方量最高的藥物之一[16]。與巴比妥類增加Cl-通道開放時間不同，苯二氮艸卓類藥物通過增加Cl-通道開放頻率使大量Cl-進入神經(jīng)細胞。

本類藥物可以縮短入睡潛伏期，顯著改善患者癥狀，同時改變了睡眠結構，表現(xiàn)為3/4期睡眠和快動眼睡眠的減少，鎮(zhèn)靜催眠作用較強[17]。雖然苯二氮艸卓類藥物相對于巴比妥類具有更寬的安全范圍，但是使用時間過長仍可能產(chǎn)生耐藥性、成癮性、依賴性和停藥反應等。因此，目前臨床上對苯二氮艸卓類作為鎮(zhèn)靜催眠藥物的使用已加以限制：如比爾斯標準指出，地西泮等長效苯二氮艸卓類藥物對老年人敏感性更高，代謝更慢，并增加認知功能損害、跌倒等風險，因此不建議在老年人中使用[18]。

4 非苯二氮艸卓類

隨著GABAA受體亞基組成、受體亞型的特異性表達，以及短半衰期化合物的發(fā)現(xiàn)，研究者從20世紀末開始研發(fā)新的鎮(zhèn)靜催眠藥物以減小不良反應。1987年法國Rhone-poulenc Rorer公司（現(xiàn)改名Aventis Pharma）研制出佐匹克隆（商品名Imovane，憶夢返）在法國上市，這是一種吡咯酮類化合物，用于入睡困難型失眠患者的處方藥，因依賴性小而得到了廣泛使用。1988年，法國Synthelabo公司開發(fā)的唑吡坦（zolpidem tartrate，商品名Ambien安必恩，在我國為Stilnox，思諾思）上市，并迅速成為失眠短期治療的有效藥，也可用于兒童。唑吡坦為咪唑并吡啶類化合物，選擇性與苯二氮艸卓ω1受體結合，鎮(zhèn)靜催眠強，耐受性、依賴性低。1999年6月，King公司研制生產(chǎn)的新型吡唑并嘧啶類非苯二氮艸卓類鎮(zhèn)靜催眠藥——扎來普隆（zaleplon，商品名Sonata）首先在德國上市。因達峰時間快，半衰期短，可以使失眠患者很快入睡，縮短入睡時間，適用于失眠的短時間的治療。

2004年12月，美國Sepracor公司開發(fā)的佐匹克隆單一異構體——（+）-佐匹克隆（eszopiclone，商品名Estorra，后改為Lunesta）在美國獲得批件，拉開了新型作用機制產(chǎn)品進入鎮(zhèn)靜催眠市場的序幕。該產(chǎn)品是首個可長期用于改善起始睡眠（難以入睡）和維持睡眠質量（夜間覺醒或早間覺醒過早）的藥物，現(xiàn)由Sunovion公司銷售。同期亮相的非苯二氮艸卓類藥物還有Sanofi-Aventis公司的新一代唑吡坦控釋制劑Ambien CR（未進入中國市場）和唑吡坦仿制藥。

第三代非苯二氮艸卓類鎮(zhèn)靜催眠藥能選擇性地作用于苯二氮艸卓受體，因此具有與苯二氮艸卓類藥物相類似的藥理學特性，其特點為入睡快、增加深睡眠、睡眠時間延長，但不影響健康者的正常睡眠結構，甚至改善患者的睡眠結構[19]。由于非苯二氮艸卓類藥誘發(fā)停藥反應的傾向不明顯，可以采用全新的“按需”用藥方案，目前已成為治療失眠癥的標準用藥[20]。唑吡坦、扎來普隆、佐匹克隆（右佐匹克隆）的化學結構。見圖4。

5 褪黑素類藥物

褪黑素又稱松果體素，是松果體分泌的吲哚類激素，與晝夜節(jié)律系統(tǒng)有密切的聯(lián)系[21]。研究表明，褪黑素的分泌呈晝夜節(jié)律性，光照通過視交叉上核抑制褪黑素的分泌，日間褪黑素分泌水平低，夜間分泌水平增高[21]。褪黑素參與調節(jié)睡眠-覺醒周期，有鎮(zhèn)靜催眠和調節(jié)睡眠覺醒周期的作用，可以改善時差癥狀和睡眠時相延遲綜合征（DSPS）[19]，但通常不作為常規(guī)用藥。褪黑素受體激動劑類藥物主要通過激動褪黑素1受體、褪黑素2受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜催眠作用，可以更有效治療失眠，成為睡眠障礙治療藥物中的研究熱點。

2005年7月武田公司的雷美替按（ramelteon，商品名Rozerem）獲得FDA批準，于2005年9月在美國上市[22]。雷美替胺是褪黑素1、2受體激動劑，臨床研究認為其在治療成人慢性失眠及老年人慢性原發(fā)性失眠上都能起到理想的療效[23]。用于治療入睡困難為主訴的失眠及晝夜節(jié)律失調導致的失眠癥患者，適應證范圍比Lunesta窄，且治療無明顯的不良反應[24]，是首個沒有列為特殊管制的非成癮失眠癥治療藥物。

2009年Les LaboratoiresServier開發(fā)的阿戈美拉汀在歐洲上市。阿戈美拉汀是褪黑素受體MT1、MT2受體激動劑及5-HT2C受體拮抗劑，具有抗抑郁和促睡眠雙重效果[21]。一項研究表明，患者使用該藥治療后，在6個月內(nèi)患者癥狀的復發(fā)率相比于其他抗抑郁藥物低，是前景很好的一種抗抑郁藥物[25]。

6 Orexin受體拮抗劑

1998年Yanagisawa發(fā)現(xiàn)下丘腦分泌一種饑餓調控信號——Orexin（神經(jīng)肽食欲素），因其強烈的促食欲作用而得名，有orexin A和orexin B 2種，分別作用于與G蛋白偶聯(lián)的OX1R和OX2R 2種受體亞型。它在睡眠-覺醒的維持和自主神經(jīng)功能的調節(jié)機制中起著極其重要的作用[26]。

2014年Merck & Co公司的Suvorexant 10 mg劑量被FDA批準用于治療入睡及睡眠困難患者[3]。在一項對超過1400名失眠患者使用Suvorexant治療的研究中，觀察組快動眼睡眠潛伏期較安慰劑組患者明顯縮短，快動眼睡眠時間延長，療效顯著[27]。

2019年12月第2個Orexin受體拮抗劑藥物——Eisai公司的Lemborexant（商品名Dayvigo）獲得FDA批準。該藥作為一種競爭性拮抗劑，對OX2R具有更強的抑制作用，在臨床上既能解決入眠問題又能解決睡眠維持問題的產(chǎn)品，該藥的作用機制，不會損害早晨的姿勢穩(wěn)定性和認知能力。

7 其他鎮(zhèn)靜催眠藥物

7.1 抗精神病藥物 抗精神病藥物目前仍未被美國FDA批準治療失眠，但是在實際臨床工作中，喹硫平、奧氮平等第二代抗精神病藥物已被廣泛應用于失眠的治療。

7.2 抗抑郁藥 盡管抗抑郁藥在治療失眠方面應用相對廣泛，但在治療失眠方面的研究數(shù)據(jù)有限。抗抑郁藥物是最多的“超范圍”用于治療失眠的藥，包括多賽平、曲唑酮、米氮平、氟伏沙星等。見圖7。多賽平是目前唯一被美國FDA批準（2010，3 mg/6 mg）用于治療以睡眠維持困難為特征的短期或長期失眠的抗抑郁藥。

7.3 抗癲癇藥 加巴噴丁于1993年首次在英國上市，是一種機制尚未完全明確的抗驚厥。2002年經(jīng)美國FDA批準，稱為治療帶狀皰疹后神經(jīng)痛的一線藥物，我國在2003年成功研發(fā)了該藥。對于偶然出現(xiàn)失眠的患者，小劑量加巴噴丁能夠顯著增加睡眠時間和睡眠深度。對于有潮熱和面型失眠的圍絕經(jīng)期婦女，加巴噴丁900 mg/d能夠顯著提高PSQI分數(shù)及主觀睡眠效率，降低部分女性的潮熱。

7.4 非處方藥物 許多失眠患者將抗組胺藥苯海拉明、氯苯那敏等用于失眠的自我治療。但對于這類藥物的有效性和安全性的研究非常有限，不推薦使用這些藥物治療失眠。

8 新型鎮(zhèn)靜催眠藥物開發(fā)

8.1 5-HT2A受體拮抗劑 5-羥色胺（5-hydroxy Trptamine，5-HT）是一種抑制性神經(jīng)遞質，廣泛存在于哺乳動物大腦皮質及神經(jīng)突觸中。研究表明，5-HT主要分布于松果體和下丘腦，可能參與痛覺、睡眠和體溫等生理功能的調節(jié)[28]。5-HT通過激活不同的5-HT受體亞型，可具有不同的藥理作用。研究表明，阻斷5-HT2A受體可延長慢波睡眠，增強低電壓腦波活動，從而改善睡眠質量[29]。動物和人體試驗表明。5-HT2A亞型在睡眠調節(jié)方面起著重要的作用，阻斷5-HT2A受體可延長慢波睡眠，增強低電壓腦波活動，從而改善睡眠質量。

APD125是一種有效的選擇性5-HT2A受體拮抗劑，研究觀察到APD125可提高睡眠的持續(xù)度，減少覺醒、微覺醒及睡眠時相轉換的次數(shù)，增加慢波睡眠，并具有劑量依賴性[30]。

8.2 其他在研藥物 當前還是有一定數(shù)量的分子處在臨床階段，主要作用機制為Orexin受體拮抗或GABA α受體拮抗。見表1。

9 小結

目前，臨床上理想的鎮(zhèn)靜催眠藥物應具備使用方便、快速誘導睡眠、對生理性的睡眠結構無影響、消除快、無次日殘留作用、不影響記憶功能、無呼吸抑制作用、藥物相互作用少、長期應用無依賴或戒斷癥等諸多優(yōu)勢[31]。鎮(zhèn)靜催眠藥物的開發(fā)有悠久的歷史，從最早的水合氯醛，到廣泛使用的苯二氮艸卓類鎮(zhèn)靜催眠藥物，直至如今高效、高選擇性的新靶點治療藥物，抗失眠藥物的研發(fā)依舊聚焦著科研人員的目光。

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