OSAHS與抑郁程度相關性的Meta分析

張筠　朱妍菲　朱敏

摘要 目的：系統評價OSAHS與抑郁程度的相關性。方法：計算機檢索PubMed、Webof Science、Cochrane Library、Embase、CNKI、萬方、維普數據庫，查找有關OSAHS患者抑郁情況的病例對照研究，檢索時限均從建庫至2020年3月4日。由兩位研究者按照納入與排除標準篩選文獻、提取資料并評價質量后，采用RevMan 5.3軟件進行Meta分析。結果：最終納入16個研究，共2 444例研究對象。Meta分析結果顯示：OSAHS患者的抑郁程度顯著高于非OSAHS人群[SMD=0.86，95%CI（0.56，1.16），P<0.01]。亞組分析結果顯示，不同量表的使用和發表年份的不同可導致異質性。結論：OSAHS與抑郁程度相關，OSAHS患者的抑郁情況更重。

關鍵詞 阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征;抑郁;對照研究;Meta分析

Association between OSAHS and Depression：A Systematic Review and Meta-Analysis

ZHANG Yun1，3，4，ZHU Yanfei1，2，3，4，ZHU Min1，2，3，4

（1 Shanghai Jiaotong University School of Medcine，Shanghai 200125，China; 2 Shanghai Ninth People′s Hospital，Shanghai Jiaotong University School of Medcine，Shanghai 200011，China; 3 National Clinical Research Center for Oral Diseases，Shanghai 200011，China; 4 Shanghai Key Laboratory of Stomatology，Shanghai Institute of Stomatology，Shanghai 200011，China）

Abstract Objective：To explore the correlation between OSAHS and the degree of depression.Methods：Databases including PubMed，Webof Science，Cochrane Library，Embase，CNKI，Wanfang，and Weipu were systematically searched to collect published and unpublished case-control studies on the correlation between OSAHS and depression from inception to March 4th，2020.The studies were screened according to the inclusion and exclusion criteria by two researchers independently.After extracting the data and evaluating the quality，meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software.Results：Sixteen studies involving a total of 2，444 participants were included.The results of meta-analysis show that the degree of depression in OSAHS patients is significantly higher than that in non-OSAHS crowds[SMD=0.86，95%CI（0.56，1.16），P<0.01].And the differences between scales and the year of publication can lead to heterogeneity.Conclusion：OSAHS is significantly related to occurrence and aggravation of depression.

Keywords Obstructive sleep apnea hypopnea syndrome; Depression; Case-control studies; Meta-analysis

中圖分類號：R338.63文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.2095-7130.2020.07.072

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive Sleep Qpnea-hypopnea Syndrome，OSAHS）指患者在睡眠過程中反復出現呼吸暫停和低通氣，可表現為睡眠節律紊亂、覺醒、白天嗜睡、記憶力下降，嚴重者可出現心理、智力、行為異常[1]。因此，OSAHS可能誘發抑郁。有多個研究表明OSAHS患者中抑郁情況比不患OSAHS的人群更為嚴重[2]，并且抑郁的發生率隨著OSAHS的嚴重度增加而增加[3-4]。此外，使用口腔矯治器和持續氣道正壓通氣（CPAP）治療OSAHS時，患者的抑郁狀況會隨之得到顯著改善[5-8]，也提示了OSAHS與抑郁的密切關系。

但是，也有許多研究結果與此矛盾。例如在Baran Balcan[9]等人的研究中，OSAHS組與非OSAHS組研究對象的抑郁程度評分無顯著差異，R.Gall[10]、Lauren Waterman[11]和Tatiana[12]的研究也表明OSAHS與抑郁程度無關，Bjorvatn B等[13]甚至得出了抑郁癥狀與OSAHS嚴重程度呈負相關的結論，他們發現隨著OSAHS嚴重程度的增加，抑郁的患病率和評分都會降低。

本研究旨在通過Meta分析探討OSAHS與抑郁程度的相關性，彌補單個研究的不足，為臨床提供更可靠的循證醫學證據。

1 資料與方法

1.1 一般資料 以有關OSAHS患者抑郁情況的病例對照研究文獻為研究對象，檢索時限均從建庫至2020年3月4日。

1.2 納入標準 1）國內外發表的關于OSAHS與抑郁相關性的研究;2）病例對照研究;3）OSAHS組患者經多導睡眠檢測（PSG）確診;4）使用抑郁量表對研究對象的抑郁程度進行評分;5）研究對象未受過針對OSAHS或抑郁的治療。

1.3 排除標準 1）信息、數據不完整的文獻資料;2）重復發表的文章。

1.3 檢索策略 計算機檢索PubMed、Web of Science、Cochrane Library、Embase、CNKI、萬方、維普數據庫，查找有關OSAHS患者抑郁情況的病例對照研究。檢索時限均從建庫至2020年3月4日。此外，追溯納入文獻的參考文獻，以獲取更多相關文獻。中文檢索詞包括：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征、抑郁;英文檢索詞包括：obstructive sleep apnea、obstructive sleep apnea syndrome、obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome、OSAHS、depression。

1.4 資料提取及質量評價 1）資料提取：由兩位研究者獨立根據納入和排除標準篩選文獻。先根據標題和摘要進行初篩，再對初篩得到的文獻進行細致的全文閱讀和篩選。如遇分歧，則征求第三人的意見以協助判斷。缺乏的數據盡量與作者聯系予以補充。對最終篩選出的文獻進行資料的提取，提取的資料內容包括納入研究的一般信息（作者、發表年份、研究對象），評價量表（SDS、HAMD、BDI、MADRS、CDI、DEPS）及相關統計學數據。2）納入研究的質量評價：由于納入的文獻均為病例對照研究，采用The Newcastle-Ottawa Scale（NOS）從研究對象的選擇、組間可比性和暴露因素對文獻進行質量評價，滿分為9分，給分大于等于6分即為高質量文獻。

1.5 統計學方法 采用Cochrane協作網的RevMan 5.3軟件進行Meta分析。異質性檢驗使用Q檢驗和I2統計量。Q檢驗中P<0.05，I2值>50%時表明存在顯著異質性。根據異質性分析結果，I2≤50%時采用固定效應模型，I2>50%時采用隨機效應模型。當存在顯著異質性時，通過敏感性分析和亞組分析尋找異質性的來源。發表偏倚通過漏斗圖檢測。由于本研究納入的資料為連續性變量的資料，且各研究選用的量表不同，因此采用標準化均數差（SMD）。效應量均以95%可信區間（CI）表示。以P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 檢索到關于OSAHS與抑郁相關性的文獻共1 456篇，最終納入16篇。文獻篩選流程見圖1;納入研究的文獻基本特征和質量評分。見表1、表2。

2.2 Meta分析結果 16篇研究報道了OSAHS患者組與非OSAHS的對照組的抑郁程度比較的結果[9，11，14-20，22-28]。其中，8篇文獻使用抑郁自評量表（Self-rating Depression Scale，SDS）[9，14-20]，3篇文獻使用漢密頓抑郁量表（Hamilton Depression Scale，HAMD）[22-23，28]，2篇使用貝克抑郁自評量表（Beck Depression Rating Scale，BDI）[24-25]，1篇使用蒙哥馬利抑郁評定量表（Montgomery-Asberg Depression Rating Scale，MADRS）[11]，1篇的研究對象是學齡兒童（平均年齡10.15±2.60歲），使用兒童抑郁量表（Children′s Depression Inventory，CDI）作為評價研究對象抑郁癥狀輕重程度的工具[26]，還有1篇并未提到具體使用何種抑郁量表[27]。對16篇研究進行異質性分析，提示各研究間存在顯著異質性（P<0.01，I2=89%），故采用隨機效應模型進行分析。Meta分析結果見圖2，結果顯示2組差異有統計學意義[SMD=0.86，95%CI（0.56，1.16），P<0.01]，OSAHS患者的抑郁程度比對照組更重，提示OSAHS與抑郁程度有相關性。

2.3 敏感性分析 在OSAHS與抑郁程度相關性的分析中，為找出異質性來源，進行敏感性分析，依次逐一剔除研究，異質性未發生明顯改變。

2.4 亞組分析 對于OSAHS和抑郁程度相關性的分析結果，按照量表分層，進行亞組分析，使用SDS的文獻有8篇，OSAHS組比對照組得分更高[SMD=1.33，95%CI（0.77，1.89），P<0.01]，I2=93%;使用HAMD的文獻有3篇，OSAHS組比對照組得分更高[SMD=0.48，95%CI（0.27，0.68），P<0.01]，I2=0%;使用BDI的有2篇，OSAHS組比對照組得分更高[SMD=0.49，95%CI（0.06，0.91），P<0.01]，I2=0%;使用其余2種抑郁量表的文獻數小于2，因此不列入亞組分析。其中將使用SDS的8篇文獻進一步按照發表年份的遠近分為2組，一組為最新發表的SDS（2019）組，OSAHS組比對照組得分更高[SMD=0.49，95%CI（0.17，0.81），P<0.01]，I2=56%;一組為發表年份更早的SDS（更早）組，OSAHS組比對照組得分更高[SMD=1.78，95%CI（1.55，2.02），P<0.01]，I2=0%。亞組分析結果見圖3。

進行亞組分析后各組異質性均顯著降低，選擇量表不同是異質性的來源，而SDS組內的高異質性與發表年份不同有關。

2.5 發表偏倚分析 使用漏斗圖檢測發表偏倚，結果顯示漏斗圖略不對稱，提示可能存在發表偏倚，漏斗圖見圖4。

2.6 文獻質量評價 16篇文章的NOS質量評價均大于等于6分，文獻質量較高。

3 討論

3.1 本Meta分析的局限性 在OSAHS與抑郁程度相關性的亞組分析中，得出高異質性主要是抑郁量表的不同造成的。5種量表的評價條目和評分標準不同，且SDS、BDI和CDI由患者或家屬填寫，而HAMD和MADRS由經過培訓的專業人員通過觀察和與患者交流評定，后2種量表對疾病的程度評定更為準確，SDS作為自評量表，受患者本人文化水平及主觀因素影響大。同時異質性大還與發表年份遠近有關，但對于SDS（2019）組，I2=56%，仍大于50%，因此不能將SDS組的組內異質性完全歸為年份的不同。有研究表明，多種因素可影響OSAHS患者的抑郁程度，例如夜間缺氧程度、慢性并發癥、性別[29]、文化程度、婚姻狀況、家庭負擔和家庭關懷[29]等，但是由于完整提供以上數據的文獻過少，無法據此進行亞組分析。

漏斗圖不對稱，提示存在一定的發表偏倚，一些陰性結果未能發表，造成本Meta分析的局限性。

3.2 OSAHS與抑郁的關系 采用Meta分析，對16篇比較了OSAHS患者與非OSAHS對照組抑郁程度的高質量文獻進行合并與定量分析，證實OSAHS患者的抑郁程度重于不患OSAHS的對照人群（P<0.01）。這與主流的觀點一致，也與我們的推測相符。已有大量研究證實了睡眠與情感有雙向關系。一般認為，OSAHS導致的長期缺氧可造成慢性腦損害，睡眠結構的改變如入睡潛伏時間縮短、夜間覺醒次數增多、整夜睡眠片段化、深睡眠及快速眼動期（REM）減少或缺乏均可直接導致抑郁的發生[30]。同時，日間嗜睡可打亂生活節律，治療費用也會造成患者的心理負擔，這些OSAHS導致的社會影響都會間接造成抑郁的發生和加重。有研究表明，抑郁的發生率隨著OSAHS的嚴重度增加而增加，且OSAHS病情越重，患者的心理壓力越大，進而形成惡性循環[3-4]。

OSAHS患者易發抑郁的神經生化機制尚不明確，但5-羥色胺（5-HT）與2種疾病都密切相關，許多學者認為5-HT是2種疾病聯系的關鍵。在抑郁的發生中，5-HT、去甲腎上腺素（NE）和多巴胺（DA）3個單胺能神經遞質協同發揮作用，其功能活性的降低是抑郁發生的重要原因。大腦覺醒狀態的維持與腦干及前腦的NE能神經元及5-HT能神經元的活動有關，而OSAHS造成的睡眠結構的嚴重紊亂可使這些神經元的活動異常，從而引起NE、5-HT等神經遞質紊亂，進一步導致抑郁情緒的發生[3]。此外，5-HT作為與睡眠呼吸障礙相關的中樞神經遞質中最受關注的一個，其與OSAHS的發病也有密切而復雜的關系。增加中樞5-HT的濃度可減少SD小鼠的呼吸暫停癥狀，但腹腔注射5-HT會使SD小鼠的呼吸暫停加重[31]。頦舌肌肌肉活性下降是OSAHS重要發病機制之一;而增加中樞5-HT濃度或使用5-HT2A激動劑可以增加舌下神經的興奮性，進而激活頦舌肌[31]，解除氣道塌陷及上氣道阻塞。

此外，下丘腦-垂體-甲狀腺（HPT）軸也與抑郁的發生有關，且HPT軸功能下降可導致患者對抗抑郁藥物反應性低和復發早。而OSAHS的低氧狀態可造成HPT損傷，引起相關激素分泌紊亂，也是誘發抑郁的可能機制[20]。

抑郁癥具有高發病、高自殺、高復發、高致殘的特點，而識別率、就診率卻較低，是公認的嚴重公共衛生問題。明確OSAHS與抑郁的關系是十分必要的。Carol J.Lang等[32]發現，社區中男性的抑郁癥狀與未確診的OSAHS有關。此外，OSAHS會影響抑郁的治療，有研究發現OSAHS可能降低抑郁癥老年患者對抗抑郁藥物的反應[11]。且使用苯二氮艸卓類和其他鎮靜催眠藥物可加重OSAHS，因為這類藥物有一定的肌松作用[33]。因此，對抑郁患者在診治時也應注意其是否患有OSAHS。

值得注意的是，本研究只表明OSAHS與抑郁程度具有相關性，但并未明確OSAHS和抑郁發生的先后順序和因果關系，僅采取針對OSAHS的治療，患者的抑郁癥狀并不一定會隨之消失。盡管有些研究表明，使用口腔矯治器、CPAP等治療OSAHS時，患者的抑郁狀況也會隨之得到顯著改善[5-8]，但Melanie K.Means等[34]認為對于有些同時患有OSAHS和抑郁的患者，2種疾病都需要治療。對于同時患有OSAHS和抑郁癥的患者，在進行CPAP等治療的同時積極采取針對抑郁癥的治療可以緩解患者的痛苦。更重要的是，2種疾病會相互影響、相互加重，不積極治療抑郁可能會不利于對OSAHS本身的治療，而OSAHS也會降低患者對抗抑郁藥物的反應[11]。因此，對于OSAHS伴有抑郁患者的治療方案未來應該進一步探討。

本Meta分析結果顯示，OSAHS患者中抑郁的患病情況更嚴重，提示臨床醫生在診治OSAHS的同時也應關注患者的心理狀態，必要時協同專科醫生，對伴有抑郁的OSAHS患者進行及時的治療;同樣，對于抑郁的患者，也應考慮是否有患OSAHS的可能。

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