不同病理類型外周 T細(xì)胞淋巴瘤患者中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)情況探究

楊美豐，周艷華，任宏波

荊州市第一人民醫(yī)院血液科，湖北 荊州434000

外周T細(xì)胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphoma，PTCL）是一種有成熟T細(xì)胞免疫表型的侵襲性腫瘤，具有高度異質(zhì)性，占所有非霍奇金淋巴瘤的5%～10%[1-2]。新治療藥物的出現(xiàn)并未提高患者的生存率，尤其是對(duì)于復(fù)發(fā)性或難治性患者[3]。淋巴瘤侵及中樞神經(jīng)系統(tǒng)（central nervous system，CNS）是PTCL的一類特殊情況，治療困難，預(yù)后極差。有研究分析了PTCL患者CNS侵及或復(fù)發(fā)的情況，并認(rèn)為PTCL患者CNS的復(fù)發(fā)率為2%～6%，且CNS復(fù)發(fā)患者的生存期僅為1～7個(gè)月[4-6]，并探討了PTCL患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，如血清乳酸脫氫酶水平升高、淋巴結(jié)外轉(zhuǎn)移病灶超過1個(gè)和國(guó)際預(yù)后指數(shù)評(píng)分高等。然而，除了伴有人體T細(xì)胞白血病病毒感染的成人T細(xì)胞淋巴瘤/白血病（adult T-cell leukemia/lymphoma，ATLL）患者被報(bào)道CNS復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)高以外[7]，其他PTCL組織類型對(duì)CNS復(fù)發(fā)的確切影響尚未可知，且目前對(duì)需要進(jìn)行CNS復(fù)發(fā)預(yù)防的淋巴瘤患者的病理類型尚未達(dá)成共識(shí)。美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）治療指南也僅推薦對(duì)ATLL患者進(jìn)行鞘內(nèi)注射化療以預(yù)防CNS復(fù)發(fā)。本研究對(duì)不同病理類型PTCL患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的情況進(jìn)行探究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2000年1月至2017年12月荊州市第一人民醫(yī)院收治并確診的PTCL患者。納入標(biāo)準(zhǔn)為：①由兩名血液學(xué)病理學(xué)專家共同確診，并于確診時(shí)根據(jù)病檢結(jié)果進(jìn)行了病理分類；②年齡≥18歲，性別不限；③無(wú)嚴(yán)重的全身重要臟器功能損害；④臨床及隨訪資料齊全。排除標(biāo)準(zhǔn)：①已確診伴有CNS侵犯；②伴有ATLL、前體T細(xì)胞白血病、原發(fā)性皮膚T細(xì)胞淋巴瘤、復(fù)合型淋巴瘤；③確診前有不同類型的淋巴瘤相關(guān)病史，同時(shí)存在其他惡性腫瘤。根據(jù)納入、排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入450例PTCL患者。

1.2 CNS復(fù)發(fā)的診斷方法

CNS復(fù)發(fā)定義為無(wú)CNS浸潤(rùn)的PTCL患者確診后的任何時(shí)間出現(xiàn)CNS侵犯，且未出現(xiàn)CNS以外部位的復(fù)發(fā)或進(jìn)展。CNS復(fù)發(fā)時(shí)間為初次確診至出現(xiàn)CNS侵犯的時(shí)間。通過放射學(xué)手段或病理學(xué)檢查鑒別患者是否出現(xiàn)CNS浸潤(rùn)。確診時(shí)伴有PTCL癥狀的患者需進(jìn)行檢查以確定是否存在CNS侵犯，除此之外，在初次確診或隨訪期間未出現(xiàn)CNS癥狀的患者不進(jìn)行常規(guī)的CNS影像學(xué)或病理學(xué)檢查。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察并比較不同病理類型PTCL患者的年齡、性別、化療方案和化療效果。化療效果分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）、疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）。比較不同病理類型和不同化療效果的PTCL患者的CNS復(fù)發(fā)情況。

1.4 隨訪

查閱全部PTCL患者的隨訪信息，患者接受了常規(guī)電話隨訪，隨訪時(shí)間為治療后3個(gè)月、6個(gè)月、1年、3年、5年，且囑隨訪過程中出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀（如肢體癱瘓、語(yǔ)言障礙等）的患者行放射學(xué)或病理學(xué)檢查以明確有無(wú)CNS復(fù)發(fā)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 21.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)或單因素方差分析；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)或Fisher確切概率法。采用競(jìng)爭(zhēng)風(fēng)險(xiǎn)回歸分析法計(jì)算CNS累積復(fù)發(fā)率。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 不同病理類型PTCL患者的年齡及性別情況

450例PTCL患者的年齡為17～88歲，平均年齡為（52±28）歲，其中，男270例，女180例。不同病理分型PTCL患者的年齡比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（F=8.086，P＜0.01）。8種病理分型的PTCL患者中，ALK+ALCL患者的年齡最小。不同病理類型PTCL患者的性別比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=6.689，P＞0.05）（表1）。

表1 不同病理類型PTCL患者的年齡及性別情況（n=450）

2.2 不同病理類型PTCL患者化療方案的比較

450例PTCL患者中，62%（279/450）的患者接受了標(biāo)準(zhǔn)的環(huán)磷酰胺+多柔比星+長(zhǎng)春新堿+潑尼松（CHOP）方案化療，10%（45/450）的患者接受了在CHOP基礎(chǔ)上增加依托泊苷（CHOEP）的方案化療，13.3%（60/450）的患者接受了環(huán)磷酰胺+長(zhǎng)春新堿+地塞米松+多柔比星或多柔比星脂質(zhì)體與氨甲蝶呤+阿糖胞苷交替（HCVAD/HCVIDD）方案化療，14.67%（66/450）的患者接受了其他方案化療。AITL、ALK+ALCL、ALK-ALCL、SPTL 患者接受CHOP方案化療的比例均高于PTCL-NOS、ENKL、HSTL、EATL 患者，AITL、ALK+ALCL 患者接受HCVAD/HCVIDD方案化療的比例均低于PTCLNOS患者，ENKL患者接受其他類型化療方案的比例最高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同病理類型PTCL患者接受CHOP、HCVAD/HCVIDD和其他化療方案的比例比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=23.72、13.00、25.79，P＜0.05）。（表2）

2.3 不同病理類型PTCL患者化療效果的比較

化療后獲得CR的患者占54.9%（247/450），獲得PR的患者占14.0%（63/450），達(dá)到SD和出現(xiàn)PD的患者占31.1%（140/450）。AITL、ALK+ALCL患者接受化療后獲得CR的比例均明顯高于PTCL-NOS和ALK-ALCL患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。不同病理類型PTCL患者獲得CR的比例比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=16.635，P＜0.01）。其中，PTCL-NOS患者獲得CR的比例最低，ALK+ALCL患者獲得CR的比例最高。（表3）

表2 不同病理類型PTCL患者一線化療方案的比較[n=450， n（%）]

表3 不同病理類型PTCL患者化療效果的比較[n=450， n（%）]

2.4 不同病理類型PTCL患者的CNS復(fù)發(fā)情況

所有患者的中位隨訪時(shí)間為60個(gè)月（2.5～202個(gè)月），其中，13例患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)，包括5例（8.93%）ALK+ALCL患者，3例（2.31%）PTCL-NOS患者，1例（0.93%）AITL患者，2例（2.60%）ALKALCL患者和2例（4.88%）ENKL患者。13例患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的中位時(shí)間為7個(gè)月（2.5～70.2個(gè)月），5年CNS復(fù)發(fā)率為2.89%（13/450）。主要發(fā)生于確診2年內(nèi)。5種病理類型PTCL患者的5年CNS復(fù)發(fā)率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的患者均于隨訪期間死亡，出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)后的生存期為1.3～12.5個(gè)月，中位生存期為2.4個(gè)月。

2.5 不同化療效果PTCL患者的CNS復(fù)發(fā)情況

13例CNS復(fù)發(fā)患者中，化療后獲得CR卻出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的患者占1.6%（4/247），獲得PR卻出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的患者占4.7%（3/63），出現(xiàn)SD/PD卻出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的患者占4.3%（6/140）。不同化療效果的PTCL患者的CNS復(fù)發(fā)率比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

PTCL是一種少見的異質(zhì)性疾病，不同病理類型患者的預(yù)后不同，但通常預(yù)后較差[7]。PTCL患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)也被認(rèn)為是一種少見的并發(fā)癥，但其發(fā)生往往預(yù)示著治療困難、預(yù)后極差。本研究統(tǒng)計(jì)并分析了不同病理類型PTCL患者對(duì)化療的反應(yīng)情況，發(fā)現(xiàn)PTCL-NOS患者化療后獲得CR的比例較低，而ALK+ALCL患者化療后獲得CR的比例較高。盡管如此，ALK+ALCL患者的CNS復(fù)發(fā)率卻高于其他病理類型，尤其是AITL患者。相對(duì)于PR或SD/PD患者，化療后獲得CR的患者的CNS復(fù)發(fā)率較低，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但其尚不足以說(shuō)明一般化療不能降低CNS的復(fù)發(fā)率，這可能是由于樣本量不夠所致。本研究中，PTCL患者的5年CNS復(fù)發(fā)率為2.89%。一項(xiàng)來(lái)自瑞典的研究表明，4.5%的PTCL患者在確診后約4.3個(gè)月出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)[5]。Yi等[6]發(fā)現(xiàn)了更高的CNS復(fù)發(fā)率，8.8%的PTCL患者約于6.1月后出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)，其與本研究不同的原因在于其納入了確診時(shí)存在CNS侵犯的患者。Gurion等[4]納入了確診時(shí)有CNS侵犯的患者和ATLL患者，CNS復(fù)發(fā)率為6.5%。上述研究說(shuō)明目前關(guān)于PTCL患者出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的概率仍未達(dá)成共識(shí)，尚需大樣本分析以進(jìn)一步明確。

盡管PTCL患者CNS的復(fù)發(fā)率不高，但出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的PTCL患者的預(yù)后極差，有研究發(fā)現(xiàn)了其總生存期僅為1.5個(gè)月[5]，明顯低于未出現(xiàn)CNS侵犯的PTCL患者[3,8-9]。本研究中出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)患者的中位生存期為2.4個(gè)月。已有研究推薦系統(tǒng)性氨甲蝶呤有效預(yù)測(cè)其他類型淋巴瘤患者的CNS復(fù)發(fā)情況[10-11]。但其是否對(duì)PTCL患者同樣有效目前尚不清楚。PTCL患者行CNS預(yù)防性化療的作用及方法一直存在爭(zhēng)議[12]。PTCL是一類CNS復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)較低的異質(zhì)性疾病，該類患者是否需要行CNS預(yù)防性化療主要依賴于其病理類型。該研究發(fā)現(xiàn)ALK+ALCL患者CNS的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高，因此，該類患者可能需行CNS預(yù)防性化療，這與Yi等[6]的研究結(jié)果相同。相反，AITL患者的CNS復(fù)發(fā)率更低，因此，該類患者可考慮不行CNS預(yù)防性化療，但具體情況尚有待進(jìn)一步研究。

綜上所述，盡管PTCL患者較少出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)，但出現(xiàn)CNS復(fù)發(fā)的PTCL患者的預(yù)后極差，不同病理類型PTCL患者的CNS復(fù)發(fā)率不同，ALK+ALCL患者的CNS復(fù)發(fā)率更高，需要進(jìn)一步研究以尋找治療、預(yù)防CNS復(fù)發(fā)的方法。