1387例門診50歲及以上女性宮頸癌機會性篩查結果分析

周揚帆，楊曉揚，李艷

1廣東省第二人民醫院/廣東省應急醫院病理科，廣州510317

2陸軍第74集團軍醫院疾病預防控制科，廣州510318

3南方醫科大學附屬何賢紀念醫院病理科，廣州511400

中國是宮頸癌高發國家，宮頸癌好發年齡為45～55歲[1]。世界衛生組織提出發展中國家年齡≥60歲的人為老年人。隨著中國人口老齡化的發展，老年宮頸癌患者的比例逐年增加，因此，針對中老年宮頸癌的防治壓力也逐年增加。有效的宮頸癌篩查可以降低宮頸癌的發病率，與歐美國家相比，中國宮頸癌普查實施較晚，覆蓋范圍有限，部分老年女性未行宮頸癌篩查。宮頸癌機會性篩查是指患者就醫過程中的被動性篩查，是宮頸癌普查的重要補充[2]。目前，中國宮頸癌篩查主要參考歐美國家的篩查策略，尚無基于國內臨床數據的篩查方案，尤其無針對中老年女性的宮頸癌篩查方案[3]。基于上述情況，本研究分析了廣東省第二人民醫院門診50歲及以上女性的宮頸癌機會性篩查結果，旨在了解參與機會性篩查的50歲及以上女性的宮頸細胞學檢查結果和高危型人乳頭瘤病毒（high-risk human papillomavirus，HR-HPV）感染情況，為探索適合中國50歲及以上女性群體的宮頸癌篩查方案提供循證依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2018年1月1日至2019年6月30日于廣東省第二人民醫院門診進行宮頸癌機會性篩查者共132 00例，其中年齡≥50歲1387例，作為觀察組；年齡＜50歲11 813例，作為對照組。所有受檢者均行宮頸液基細胞學檢查，其中7106例受檢者同期行HR-HPV檢測，受檢者均有性生活史。

1.2 方法

1.2.1 臨床取樣 先行細胞取樣，再行病毒取樣。消毒會陰部，使用窺陰器暴露宮頸，將專用細胞取樣刷伸入宮頸鱗柱交界處，刷頭緊貼宮頸口黏膜，稍用力轉動5圈，將刷頭置于取樣瓶中，采集的細胞用于宮頸液基細胞學檢查；隨后將病毒取樣刷伸入宮頸鱗柱交界處，逆時針旋轉3圈，將刷頭置于保存瓶中，采集的樣本用于HR-HPV檢測。

1.2.2 制片方法及試劑 宮頸液基細胞制片：采用安必平液基細胞沉降式制片染色系統，嚴格按照操作說明進行操作。將保存液離心，去除血液和黏液，收集沉渣，沉降點樣，染色。HR-HPV檢測方法：采用雜交捕獲-化學發光法檢測14種HR-HPV，包括HPV16、18、31、33、35、39、45、51、52、56、58、59、66、68。試劑及檢測系統均購自杭州德同生物技術有限公司。

1.3 閱片及診斷標準

1.3.1 宮頸液基細胞學檢查結果評估依據《子宮頸細胞學Bethesda報告系統》[4]中的標準進行TBS診斷，可分為：①無上皮內病變或惡性病變（negative for intraepithelial lesion or malignancy，NILM）；②鱗狀細胞異常，包括意義不明確的非典型鱗狀細胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）、非典型鱗狀細胞不除外高級別鱗狀上皮內病變（atypical squamous cell，cannot exclude high-grade squamous intraepithelial lesion；ASC-H）、低級別鱗狀上皮內病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、高級別鱗狀上皮內病變（high-grade squamous intraepithelial lesion，HSIL）及鱗狀細胞癌（squamous cell carcinoma，SCC）；③腺細胞病變，包括非典型腺細胞（atypical glandular cell，AGC）和腺癌（adenocarcinoma，ADC）；④其他惡性病變，除去SCC和ADC以外的惡性腫瘤，包括子宮原發的罕見類型的惡性腫瘤及繼發或轉移的惡性腫瘤。細胞學診斷ASC-US及以上為陽性。由兩名高年資主治醫師進行雙盲閱片，意見一致為最終診斷結果；若不一致，由第三名主治醫師進行閱片。

1.3.2 HR-HPV檢測結果 檢測值＞1.0 pg/ml為陽性；反之，則為陰性。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 宮頸液基細胞學檢查結果

門診機會性篩查者共13 200例，均行宮頸液基細胞學檢查。觀察組年齡≥50歲，共1387例，其中最大年齡為83歲，中位年齡為54歲，平均年齡為55.59歲。陰性結果為NILM，共1038例（74.84%）。陽性結果為ASC-US及以上，共349例（25.16%），其中ASC-US 201例（14.49%），ASC-H 6例（0.43%），LSIL 72例（5.19%），HSIL 28例（2.02%），SCC 4例（0.29%），腺細胞病變30例（2.16%），其他惡性病變8例（0.58%）；其中腺細胞病變來源于子宮頸或子宮內膜，包括子宮頸或內膜腺癌12例和AGC 18例。對照組的年齡＜50歲，共11 813例，陽性結果共1481例，陽性率為12.54%。觀察組的細胞學篩查陽性率（25.16%）明顯高于對照組（12.54%），差異有統計學意義（χ2=165.682，P＜0.01）。各年齡階段受檢者的細胞學篩查陽性率比較，差異有統計學意義（χ2=188.20，P＜0.01）。觀察組中60～64歲受檢者的細胞學篩查陽性率最高（達31.41%），≥65歲受檢者的細胞學篩查陽性率最低（18.70%）。（表1、表2）

2.2 HR-HPV檢測結果

13200例受檢者中，7106例同期行HR-HPV檢測。觀察組共927例，陽性160例，HR-HPV感染率為17.26%。對照組共6179例，陽性836例，HR-HPV感染率為13.53%。觀察組的HR-HPV感染率明顯高于對照組，差異有統計學意義（χ2=9.307，P＜0.01）。不同年齡階段受檢者的HR-HPV感染情況比較，差異有統計學意義（χ2=18.109，P＜0.01）。觀察組中，細胞學篩查陽性患者的HRHPV感染率達60.47%（130/215），明顯高于細胞學篩查陰性患者的4.21%（30/712），差異有統計學意義（χ2=365.892，P＜0.01）。（表3、表4）

表1 不同年齡階段受檢者的宮頸液基細胞學檢查結果（n=13 200）

3 討論

宮頸癌是最常見的女性生殖系統惡性腫瘤。2015年中國新增宮頸癌病例約10萬例，中老年女性新增病例數占總新增病例數的69.2%[5]。隨著中國人口老齡化速度的加快，老年女性群體日益增多，老年女性人群的宮頸癌防治壓力進一步加重[6]。宮頸癌篩查可以早期發現宮頸病變，有利于及時采取干預措施，使患者獲得較滿意的治療效果。西方發達國家宮頸癌篩查實施早、推行廣，宮頸癌的發病率和病死率明顯下降。英國宮頸癌的普查始于20世紀80年代，隨后1990—2003年間，宮頸癌的病死率下降了近2/3[7]。澳大利亞在實施宮頸癌篩查計劃后，宮頸癌的發病率顯著下降，2012年的發病率較1996年的發病率下降了54.7%[8]。歐美國家宮頸癌篩查覆蓋面廣，普及率達72%～83%[9]。而目前中國宮頸癌篩查的現狀是城市女性多為門診機會性篩查，而農村女性多數沒有篩查。自2009年起，中國啟動了“兩癌（乳腺癌和宮頸癌）”篩查項目，對35～64歲農村婦女實行免費宮頸癌篩查。但篩查難以覆蓋全部范圍，部分區域及部分65歲以上的女性未接受篩查[10]。

表2 觀察組受檢者的宮頸液基細胞學檢查結果（n=1387）

表3 不同年齡階段受檢者的HR-HPV感染情況（n=7106）

表4 觀察組受檢者的宮頸液基細胞學檢查結果和HR-HPV感染情況

關于宮頸癌篩查終止年齡的建議頗受爭議。美國陰道鏡和宮頸病理學會（American Society for Colposcopy and Cervical Pathology，ASCCP）于2012年頒布的宮頸癌篩查指南指出：≥65歲的女性患者既往有足夠的陰性篩查結果，且沒有宮頸上皮內瘤變2級（cervical intraepithelial neoplasia grade 2，CIN2）或以上病變的病史，可以終止篩查。足夠的陰性結果是指過去10年內，連續3次細胞學檢查結果陰性或連續2次細胞學和HPV聯合篩查陰性，且最后一次篩查的時間在5年以內[11]。但國外有研究顯示，70歲之前宮頸癌的發病率隨著年齡增長而增加[12]。55～69歲女性宮頸癌篩查的陰性結果具有更長時間的保護作用[13]。這說明中老年女性仍需要接受宮頸癌篩查。中國尚無基于中國人群循證醫學數據支持的篩查方案，目前國內的宮頸癌防控指南主要借鑒及參考歐美的宮頸癌篩查策略[14]。隨著中國人口老齡化速度的加快，需要更加重視老年女性的宮頸癌篩查。本研究的觀察組中，各年齡階段女性的細胞學篩查陽性率均較高，65歲及以上者的細胞學篩查陽性率為18.7%，較其他年齡階段女性的陽性率低。但如果放棄對這部分人群的宮頸癌篩查，勢必加重中國老年女性宮頸癌防治的負擔并造成部分宮頸病變或宮頸癌患者漏診。因此，既要借鑒歐美國家的宮頸癌篩查經驗，又要結合國情及國內臨床大數據制定中國的篩查策略。

目前常用的宮頸癌篩查方法主要包括宮頸液基細胞學檢查和HPV-DNA檢測[如二代雜交捕獲法（hybird captureⅡ，HC-Ⅱ）、HR-HPV 分型等]。宮頸液基細胞學檢查于1996年獲得美國食品藥物管理局（Food and Drug Administration，FDA）批準應用于臨床，隨后引入中國。宮頸液基細胞學檢查可以富集宮頸脫落細胞，在制片中去除血液、黏液及炎癥細胞，使用超薄型涂片，提高異常細胞檢出率[15]。目前，各實驗室的異常細胞檢出率為1.2%～11.7%[16]。本研究中，觀察組細胞學篩查的陽性率（25.16%）及各個年齡階段的陽性率均高于其他實驗室水平，這可能主要與抽樣人群不同有關：①抽樣人群大部分為婦科門診患者，多數因各種婦科癥狀來院檢查；②抽樣人群為中老年女性，這類患者生殖器官功能下降、雌激素水平分泌降低、免疫力下降，是宮頸病變的高發人群[17]。除此之外，也不能排除地域因素、不同實驗室間制片技術和診斷技術等的差異。中老年女性激素水平下降，宮頸移行帶上移，移行區的細胞采樣困難。此外，宮頸上皮細胞萎縮，細胞核質比增高、核深染，細胞膜脆弱易破裂，出現裸核，這些形態也可能被誤診為腫瘤細胞[18]。中老年女性宮頸脫落細胞的這些特殊性給宮頸細胞學診斷增加了難度。總體來說，宮頸液基細胞學檢查特異度較高，但靈敏度較低，對診斷醫師的能力要求高，有一定的主觀性。

HR-HPV感染是宮頸上皮內病變及宮頸癌的高危因素，尤其是HPV16和HPV18感染，占所有宮頸癌患者的70%以上[19]。中老年女性隨著免疫力和雌激素水平的下降，HR-HPV易感性增加，更容易發展為HR-HPV持續感染的狀態[20]。HPV感染的年齡分布呈“V”字形，年輕女性和老年女性都具有較高的HPV感染率[21]。目前報道的普通女性的HR-HPV感染率為10.7%～20.0%[22-23]。本研究中，觀察組的HR-HPV感染率為17.26%，與上述報道結果一致，不同年齡階段受檢者的HR-HPV感染情況比較，差異有統計學意義（P＜0.01）。觀察組各年齡階段的HR-HPV感染率呈倒“V”字形，60～64歲受檢者的HR-HPV感染率最高，達22.61%。觀察組中，細胞學篩查陽性患者的HR-HPV感染率達60.47%，明顯高于細胞學篩查陰性患者的4.21%，差異有統計學意義（P＜0.01）。HR-HPV檢測用于篩查宮頸癌的靈敏度及特異度均較高，且客觀性好，單獨HR-HPV篩查方案適用于細胞病理醫師不足的國家[14]。但HR-HPV篩查的假陽性率及假陰性率也較高，尤其是在老年患者中。60歲以上的老年患者HPV篩查的假陰性率達33.3%，且隨著年齡的增加，假陰性的比例也會增加[24]。

本研究中，受檢者具有較高的細胞學篩查陽性率和HR-HPV感染率，特別是細胞學篩查陽性率高于其他實驗室水平，說明應重視門診50歲及以上女性的宮頸癌機會性篩查工作；同時也表明，有效的門診機會性篩查是對中國50歲及以上女性宮頸癌普查工作的重要補充。觀察組細胞學篩查陽性的患者中，39.53%（85/215）為HR-HPV陰性，說明單獨的HR-HPV檢測存在漏診的風險。此外，觀察組細胞學篩查除了發現宮頸病變外，還發現了少數來源于子宮內膜或子宮以外的病變，這些病變與HR-HPV感染無關，而通過細胞學篩查，可以早期發現并及時進行干預治療。另一方面，HR-HPV陽性反映機體存在病毒感染，而早期的HPV感染不一定有宮頸細胞的病理學變化。本研究中，細胞學篩查陰性的患者中，4.21%（30/712）為HRHPV陽性。如果對這部分患者單獨進行細胞學篩查，則患者可能處于HR-HPV持續感染狀態，宮頸癌的罹患風險將明顯增加。此外，門診機會性篩查患者來自全國各地，隨診次數增加也會加重患者的經濟負擔，甚至出現失訪的情況。沒有任何檢查技術是完美的，HR-HPV檢測聯合宮頸液基細胞學檢查雖然增加了患者的單次檢查費用，但提高了篩查的靈敏度、特異度和準確度，也間接減少了患者重復檢查的費用[25]。一方面，HR-HPV檢測可以彌補中老年女性宮頸液基細胞學檢查取樣難、靈敏度低的不足，降低篩查的假陰性率；另一方面，宮頸液基細胞學檢查通過鏡下直接觀察細胞形態，可以減少HR-HPV檢測出現的假陽性和假陰性。因此，對于門診50歲及以上女性來說，宮頸液基細胞學檢查聯合HR-HPV檢測能夠減少宮頸病變篩查的假陽性和假陰性結果，提高篩查的靈敏度和特異度。盡管本研究對50歲及以上女性宮頸病變的篩查手段和方案進行了初步研究和探討，但由于門診患者來自全國各地，隨訪難度大，對于篩查結果為陽性的患者，很難追蹤到可靠的組織病理結果進行對照研究。因此，門診50歲及以上女性的具體篩查策略、篩查間隔時間及終止篩查年齡等問題，還需要長時間大樣本的深入研究。

綜上所述，50歲及以上女性具有較高的宮頸細胞學篩查陽性率和HR-HPV感染率，有效的門診機會性篩查能夠盡早發現宮頸病變，降低宮頸癌的發生風險，而宮頸液基細胞學檢查聯合HR-HPV檢測能夠提高篩查的靈敏度和特異度，是50歲及以上女性宮頸癌篩查的重要手段。