表柔比星與絲裂霉素灌注治療對淺表性膀胱癌患者術后復發的療效對比分析

連樂林，黃志雄，張育周

普寧華僑醫院泌尿外科，廣東 普寧515300

膀胱癌是常見的泌尿系統惡性腫瘤，淺表性膀胱癌所占比例較高[1]。經尿道膀胱腫瘤電切術（transurethral resection of bladder tumor，TURBT）是目前臨床治療淺表性膀胱癌的主要方法，可有效改善臨床癥狀，但術中易殘留微小病灶，提高復發率[2]。因此，對于淺表性膀胱癌患者，為了預防復發，術后常聯合膀胱內灌注化療藥物進行治療。絲裂霉素是常見的惡性腫瘤化療藥物，對預防膀胱癌術后復發有確切效果[3]。表柔比星屬于蒽環類藥物，具有廣譜抗腫瘤活性，相比于絲裂霉素，具有不良反應小、腫瘤靶向性強等優點，成為TURBT術后膀胱灌注治療新的選擇[4-5]。為了探討TURBT術聯合表柔比星膀胱灌注對淺表性膀胱癌患者腫瘤活力和復發情況的影響，本研究對80例淺表性膀胱癌患者的臨床資料進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月至2017年12月普寧華僑醫院收治的初發淺表性膀胱癌患者。納入標準：①均經手術病理檢查確診；②腫瘤未轉移；③年齡≥18歲；④臨床資料完整。排除標準：①合并心、肝、腎等重要臟器功能障礙；②合并嚴重的呼吸系統疾病；③合并免疫系統疾??；④合并其他類型惡性腫瘤；⑤入院前有放化療史。根據納入和排除標準，本研究共納入80例初發淺表性膀胱癌患者，根據術后處理方法的不同將其分為觀察組（n=42）和對照組（n=38）。兩組患者的性別、年齡等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

兩組患者均由同一組手術醫師完成TURBT術，采取腰硬聯合麻醉，麻醉成功后，取截石位，常規消毒鋪巾，經尿道置入電切鏡，明確病灶的數目、大小和部位等，采用生理鹽水循環灌洗，由腫瘤表面到基底部逐層切除腫瘤，周圍切至距腫瘤周圍約1.5 cm的正常黏膜，深度達到深肌層，電凝止血，確認病灶切除完全，止血退鏡，留置導尿管，術后5～7 d根據患者的恢復情況拔除尿管。

觀察組患者于術后予以注射用鹽酸表柔比星膀胱灌注治療，患者取截石位，自然平放雙手于兩側，嚴格無菌操作導尿，經膀胱灌注50 mg表柔比星+40 ml生理鹽水，保留藥物30 min后，改變體位，每個體位持續10 min。治療總時間為60 min。對照組患者于術后予以絲裂霉素50 mg灌注治療，方式與觀察組相同。兩組患者均持續治療12個月，前2個月每周治療1次，共治療8次，之后每個月治療1次。

1.3 觀察指標

比較兩組患者術后1、2年的復發情況。采用世界衛生組織（WHO）生存質量測定量表簡表（quality of life-brief，QOL-BREF）[6]比較兩組患者術前及術后6個月的生存質量評分，評分越高表示生存質量越好。采用酶聯免疫吸附法檢測并比較兩組患者治療前與治療12個月后的血清炎癥因子水平、治療前后的血清腫瘤標志物水平，其中，炎癥因子包括可溶性細胞間黏附分子1（soluble intercellular adhesion molecule-1，sICAM-1）、可溶性血管細胞黏附分子1（soluble vascular cell adhesion molecule-1，sVCAM-1）和 C反應蛋白（C-reaction protein，CRP），腫瘤標志物包括血清重組人Dickkopf蛋白1（Dickkopf 1，DKK1）、細胞角質蛋白19片段抗原21-1（cytokeratin 19 fragment antigen 21-1，CYFRA21-1）、血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）。觀察并比較兩組患者的不良反應發生情況。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0軟件對數據進行統計分-析。符合正態分布的計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組內比較采用配對t檢驗，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者復發情況的比較

觀察組患者術后1、2年的復發率及2年總復發率均低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表2）

表2 兩組患者復發情況的比較[n（%）]

2.2 兩組患者生存質量評分的比較

術前，觀察組和對照組患者的生存質量評分分別為（52.75±8.12）、（53.36±9.32）分，兩組比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。術后6個月，觀察組和對照組患者的生存質量評分分別為（70.84±7.49）、（64.32±7.24）分，均明顯高于本組術前，差異均有統計學意義（t=15.021、8.160，P＜0.01）；術后6個月，觀察組患者的生存質量評分明顯高于對照組患者，差異均有統計學意義（t=3.950，P＜0.01）。

2.3 兩組患者炎癥因子水平的比較

治療前，兩組患者的血清sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的上述血清炎癥因子水平均低于本組治療前，且觀察組患者的上述血清炎癥因子水平均低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 兩組患者血清炎癥因子水平的比較（pg/ml，x-±s）

2.4 兩組患者腫瘤標志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清DKK1、CYFRA21-1、VEGF水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的上述血清腫瘤標志物水平均低于本組治療前，且觀察組患者的的上述血清腫瘤標志物水平均低于對照組患者，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 兩組患者血清腫瘤標志物水平的比較（ μg/ml，x-±s）

2.5 兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組患者均發生了不良反應，包括尿痛、尿頻尿急、排尿困難和血尿。觀察組患者的不良反應總發生率為30.95%（13/42），低于對照組患者的55.26%（21/38），差異有統計學意義（χ2=4.825，P＜0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應發生情況[n（%）]

3 討論

淺表性膀胱癌是泌尿外科常見的惡性腫瘤，隨著病情的進展，可侵襲肝、腎、直腸等臟器，嚴重威脅患者的健康與生命[7-8]。目前，TURBT是淺表性膀胱癌的主要治療手段，能夠有效緩解患者臨床癥狀，療效確切。但淺表性膀胱癌的病灶較復雜，單純手術難以徹底清除深部病灶，術后殘存病灶易在多種因子的刺激下出現繼發性增殖而致疾病復發[9]。研究證實，術后輔助膀胱化療藥物灌注治療能夠明顯改善患者的預后。采用膀胱灌注化療藥物進行治療旨在消除術后殘留病灶，抑制腫瘤進一步惡化、浸潤，從而預防疾病復發[10-11]。

絲裂霉素是治療惡性腫瘤的常見化療藥物，能夠有效促進腫瘤細胞凋亡，對預防惡性腫瘤術后復發療效確切[12]。表柔比星作為一種廣譜的抗腫瘤藥物，以其不良反應小、腫瘤靶向性強等特點成為TURBT術后膀胱灌注治療的選擇之一。表柔比星能夠通過嵌入脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）堿基對之間，阻斷轉錄過程，干擾mRNA合成，進而對核酸合成產生抑制作用，發揮抗腫瘤作用。另外，表柔比星具有滲透性好、親脂性強等優點，易在膀胱局部發揮效應，抗腫瘤作用強大且迅速[13-14]。研究表明，膀胱癌患者TURBT術后予以表柔比星膀胱灌注效果顯著，能夠有效降低復發率[15]。本研究結果顯示，觀察組患者的術后1、2年復發率均低于對照組，表明表柔比星膀胱灌注能夠有效減少淺表性膀胱癌患者TURBT術后的復發率，與姚躍等[16]報道相符。表柔比星對各生長周期的腫瘤細胞均可發揮殺滅作用，清除患者術后殘留腫瘤細胞；此外，其還可改善機體的免疫力，促進抗腫瘤作用的發揮，從而預防腫瘤復發[17]。此外，觀察組患者的生存質量評分明顯高于對照組，不良反應發生率低于對照組，原因可能在于表柔比星與膀胱癌細胞有著良好的親和力，可迅速彌散于局部病灶，快速殺滅腫瘤細胞，同時入血少，從而導致不良反應少，提高生存質量。

膀胱癌患者因機體代謝的長期紊亂和毒性代謝產物的堆積，炎性反應明顯。sICAM-1、sVCAM-1均是新型的黏附分子免疫球蛋白，調控著細胞正常的生理功能，參與機體炎癥反應的發生，并在腫瘤的生長和轉移中發揮著至關重要的作用。有研究發現，sICAM-1、sVCAM-1作為重要的腫瘤細胞膜表面抗原，參與著腫瘤免疫應答[18]。研究顯示，與健康人群相比，惡性腫瘤患者的sICAM-1、sVCAM-1水平明顯提高。CRP是典型的炎癥反應蛋白，能夠反映機體的炎性應激程度[19]。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的血清sICAM-1、sVCAM-1、CRP水平均低于對照組，提示術后表柔比星膀胱灌注能夠有效改善患者的炎癥狀態，進而抑制腫瘤轉移，減少復發。DKK1、CYFRA21-1是與膀胱癌惡性程度密切相關的腫瘤標志物，其檢測對于腫瘤活力的評價有著重要意義[20]。VEGF能夠促進血管內皮細胞分化，在瘤體血管新生中發揮著重要作用。研究發現，膀胱癌患者的病理分期越晚，浸潤程度越深，血清VEGF水平越高，這提示VEGF與膀胱癌的侵襲、轉移關系密切，可能是復發及預后不良的關鍵因素[21]。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的血清DKK1、CYFRA21-1、VEGF水平均低于對照組，提示表柔比星膀胱灌注能夠有效抑制腫瘤進展，降低腫瘤活力。

綜上所述，TURBT術后輔助表柔比星膀胱灌注治療能夠有效降低淺表性膀胱癌患者的血清炎癥因子水平，抑制腫瘤活力，減少術后復發，改善患者的生存質量，療效及安全性均較好。然而，本研究屬于小樣本量的回顧性研究，其所得的研究結果仍需大樣本量的前瞻性對照試驗加以驗證。