鹽酸埃克替尼對中晚期表皮生長因子受體突變型非小細胞肺癌療效及免疫指標的影響

趙秋紅，閆春良，任冠軍

北京航天總醫院呼吸內科，北京100076

非小細胞肺癌是最常見的肺癌類型，約占所有肺癌的80%，非小細胞肺癌細胞的生長分裂速度較慢，不易被察覺，臨床確診時多已發展至中晚期階段，患者的5年生存率較低[1]。非小細胞肺癌不同于小細胞癌，放射治療對其效果較差，因此，臨床上多采用化療。以鹽酸埃克替尼為代表的表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）-酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是目前臨床上常用的二線治療方法，并且取得了良好的治療效果[2-3]。本研究對應用鹽酸埃克替尼進行治療的130例中晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者的臨床資料進行回顧性分析，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年6月至2018年6月于北京航天總醫院接受治療的中晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者。納入標準：①經組織病理學檢查確診為非小細胞肺癌，且病理組織EGFR基因突變為陽性；②無肺外其他腫瘤；③功能狀態（performance status，PS）評分為0～3分。排除標準：①肺部轉移癌；②合并嚴重感染；③存在嚴重的心、腦、肝、腎功能不全；④病歷資料不完整；⑤對鹽酸埃克替尼治療不耐受及治療時間不足1個周期。根據納入和排除標準，本研究共納入130例中晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者，根據治療方法的不同將其分為觀察組和對照組，各65例。觀察組中，男27例，女38例；平均年齡為（63.12±5.73）歲；平均病程為（5.66±1.95）年；病理類型：鱗狀細胞癌38例，腺癌26例，腺鱗癌1例；TNM分期：ⅢA期11例，ⅢB期31例，Ⅳ期23例。對照組中，男31例，女34例；平均年齡為（60.74±6.52）歲；平均病程為（5.84±2.06）年；病理類型：鱗狀細胞癌33例，腺癌29例，腺鱗癌3例；TNM分期：ⅢA期13例，ⅢB期35例，Ⅳ期17例。兩組患者的性別、年齡、病程、病理類型和TNM分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治療方法

對照組接受多西他賽注射液75 mg/m2持續靜脈滴注，21天為1個化療周期，連續化療4～6個周期。觀察組患者口服鹽酸埃克替尼，每天3次，每次1片，共持續治療1個月。治療期間，兩組患者均禁止應用其他抗腫瘤藥物。服藥期間，患者堅持每周對是否存在咳嗽、氣短、咯血、疼痛等臨床癥狀進行檢查，服藥的每個月后進行影像學、實驗室腫瘤標志物等檢查以評估療效。

1.3 觀察指標及評價標準

比較兩組患者治療1個月后的臨床療效、治療期間的不良反應發生情況和治療后免疫指標的變化情況。依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版評價臨床療效：完全緩解（CR），腫瘤病灶完全消失且未復發，至少維持4周；部分緩解（PR），所有腫瘤最長徑之和較治療前減小超過30%，至少維持4周；疾病穩定（SD），所有腫瘤病灶最長徑之后較治療前減小不超過30%或增加不超過20%；疾病進展（PD），所有腫瘤病灶最長徑之后較治療前增加超過20%或于治療期間出現新病灶。治療總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%；疾病控制率=（CR+PR+SD）例數/總例數×100%[4]。依據美國國家癌癥研究所-常見毒性分級標準4.0版（National CancerInstitute-common toxicity criteria version 4.0，NCI-CTC v4.0）[5]對不良反應發生情況進行評定和分級（0～4級）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效的比較

治療1個月后，觀察組患者的總有效率為70.80%（46/65），疾病控制率為90.77%（59/65），分別高于對照組患者的53.85%（35/65）和75.38%（45/65），差異均有統計學意義（χ2=3.963、9.423，P＜0.05）。觀察組TNM分期為ⅢB、Ⅳ期患者的疾病控制率均高于對照組，差異均有統計學意義（χ2=4.836、4.127，P＜0.05）；兩組TNM分期為ⅢA期患者的總有效率和疾病控制率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表1）

表1 兩組不同TNM分期患者的臨床療效（%）

2.2 兩組患者免疫功能的比較

治療前，兩組患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平和CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，兩組患者的CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均較本組治療前升高，CD8+水平較本組治療前下降，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+水平和CD4+/CD8+均明顯高于對照組患者，CD8+水平明顯低于對照組患者，差異有統計學意義（t=3.707、4.961、5.853、3.701，P＜0.01）。（表 2）

2.3 兩組患者不良反應發生情況的比較

兩組患者均發生了不同程度的不良反應，均以1～2級為主，皮疹的發生率最高，其次為食欲下降、惡心嘔吐、肝功能不全和口炎。兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。無患者因出現不良反應而中斷治療，且經對癥治療后均有所緩解。（表3）

表2 兩組患者免疫功能指標的比較（±s）

表2 兩組患者免疫功能指標的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對照組治療后比較，P＜0.01

指標CD3+（%）CD4+（%）CD8+（%）CD4+/CD8+治療前治療后治療前治療后治療前治療后治療前治療后46.85±9.72 58.91±11.74a b 30.52±6.68 40.12±5.53a b 35.44±9.15 23.16±6.09a b 0.86±0.18 1.73±0.48a b 46.27±9.82 51.24±11.85a 30.67±6.71 35.09±6.02a 35.08±9.22 27.13±6.14a 0.87±0.22 1.29±0.37a時間觀察組（n=65）對照組（n=65）

表3 兩組患者的不良反應發生情況

3 討論

目前，隨著對腫瘤細胞信號傳導通路的深入研究，針對腫瘤的特異性靶向治療成為了新的治療方向。研究發現，非小細胞肺癌存在EGFR基因突變，且EGFR常在非小細胞肺癌中過表達。腫瘤發生后，存在EGFR突變的腫瘤細胞對靶向藥物的敏感性明顯增高[6]。目前，認為EGFR可通過配體與受體結合，然后發生二聚體化和C-末端酪氨酸的磷酸化，激活酪氨酸激酶亞區，激活下游信號傳導通路，從而控制細胞的增殖、分化和凋亡[7-8]。當EGFR發生突變后，其過表達會加強下游信號通路的信號傳遞，從而促使細胞過度增殖及侵襲性增長，此為突變型非小細胞肺癌的發生機制[9-10]。

利用競爭性抑制等方式減少EGFR與ATP的結合，從而抑制酪氨酸激酶亞區被激活，阻斷下游的信號通路以減少細胞的繁殖是EGFR-TKI治療EGFR突變型非小細胞肺癌的作用機制，主要藥物包括厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼等[11-12]。其中，埃克替尼是中國自主研發的靶向抗腫瘤藥物，也是目前國內臨床上最常用的藥物。目前，已知埃克替尼的作用包括能夠抑制非小細胞肺癌細胞的生長、轉移，促進其凋亡，減少腫瘤內血管生成等[13-15]。本研究的中晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者應用鹽酸埃克替尼治療1個月后，總有效率為70.80%，疾病控制率為90.77%，均高于對照組，且觀察組TNM分期為ⅢB、Ⅳ期患者的疾病控制率更高（P＜0.05），說明鹽酸埃克替尼對中晚期EGFR突變型非小細胞肺癌患者的治療效果明顯，特別是ⅢB、Ⅳ期。除了通過抑制酪氨酸激酶的活性發揮作用，鹽酸埃克替尼還被認為能夠通過增強患者的免疫功能激活自然殺傷細胞從而促進腫瘤細胞凋亡[16-17]。本研究證實了這一點。本研究發現，治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于本組治療前，且明顯高于對照組，分析其機制可能是鹽酸埃克替尼能夠促進血液中白細胞介素-2的水平，從而激活體液免疫和細胞免疫[18-19]。另外，本研究發現，兩組患者的主要不良反應均為皮疹，其次為食欲下降，惡心、嘔吐等。不良反應較輕，且兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），這主要是由于鹽酸埃克替尼的針對性強，僅作用于EGFR，不會影響其他配體或者受體。

綜上所述，應用鹽酸埃克替尼治療中晚期EGFR突變型非小細胞肺癌的臨床效果顯著，其不僅直接作用于EGFR，抑制非小細胞肺癌細胞的增長，還會增強患者機體的免疫功能，促進腫瘤細胞凋亡，且不良反應輕，安全性較高，值得臨床推廣應用。