宮腔灌注重組人粒細胞刺激因子治療薄型子宮內膜的療效

李彩娟 何瑞玲

子宮內膜容受性與胚胎成功著床息息相關，子宮內膜厚度是良好子宮內膜容受性的關鍵因素。子宮內膜薄的女性容易引起經期紊亂，影響受精，甚至胚胎種植不良，導致流產。當子宮內膜厚度≤8 mm時，其臨床妊娠率、胚胎著床率降低，流產率及異位妊娠率等不良妊娠結局更為凸顯，薄型子宮內膜是不孕癥治療中迫切需要解決的難題，至今文獻報道了各種各樣的治療方法[1-3]，但效果欠佳。重組人粒細胞刺激因子是一種能夠修復子宮內膜和改善內膜容受性的細胞因子，作為治療薄型子宮內膜的新方法引起學者們的關注[4]，本研究用重組人粒細胞刺激因子（Granulocytecolony-stimulating factor，G-CSF）宮腔灌注治療薄型子宮內膜不孕患者，臨床治療效果較為明顯，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月1日—2019年4月31日本院生殖醫學中心就診的薄型子宮內膜不孕不育患者58例為研究對象，按照治療方法的不同，分為對照組與研究組，研究組30例、對照組28例。對照組中，年齡在23～42歲之間，平均年齡（31.84±2.91）歲；研究組中，年齡在23～42歲之間，平均年齡（31.78±2.67）歲；研究組與對照組的年齡等一般資料無統計學意義（P＞0.05）。納入標準：（1）不孕年限≥1年；（2）年齡＜45歲；（3）既往移植或排卵日子宮內膜＜8 mm；排除標準：（1）宮腔粘連、宮腔積液、子宮內膜增生病變、子宮黏膜下肌瘤、子宮內膜息肉、子宮畸形、雙側輸卵管積水、卵巢腫瘤；（2）重組人粒細胞刺激因子（G-CSF）使用禁忌證：G-CSF過敏，有嚴重肝、腎、心、肺功能障礙疾病，慢性粒細胞減少癥，上呼吸道感染等。

1.2 方法

研究組患者月經干凈3天后開始用藥，常規消毒鋪巾后，將一次性8號吸痰管經宮頸沿子宮弧度插入宮腔，當輕觸及宮底部時，后退約0.5～1 cm，將G-CSF （國藥準字S19990049；生產企業：齊魯制藥有限公司，規格：200 μg：1 mL）200 μg緩慢注入宮腔，待注射器內藥物注射完后，抽吸少量空氣將吸痰管中剩余的藥物全部推入宮腔。患者平臥休息20 min后結束。對照組患者同期陰道塞芬嗎通片（雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片）（進口藥品注冊證號H20150346；生產企業：Abbott Healthcare Products B.V.，規格：每片含有內含雌二醇1 mg和地屈孕酮10 mg）1片/d。記錄兩組患者注藥后3天、移植或排卵日經陰道B超監測子宮內膜厚度情況。

1.3 觀察指標

使用彩色多普勒超聲儀檢測患者的子宮縱切面的子宮內膜厚度（endometrial thickness，Em），同時取樣框置于子宮動脈處，記錄阻力數值（resistance index，RI）。A型子宮內膜率：根據Gonen標準[5]A型子宮內膜類型進行分型判定。同時記錄患者的妊娠率，妊娠率=妊娠人數/總人數。胚胎種植率=孕囊數目/移植總胚胎數。

1.4 統計學方法

采用SPSS 20.0統計軟件對本組研究的數據進行分析，計量資料采用（）表示、計數資料采用率（%）表示，采用t檢驗、χ2檢驗；以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后Em、RI、A型子宮內膜率對比

治療前，兩組患者的Em、RI、A型子宮內膜率差異無統計學意義（P＞0.05）；治療后，研究組的Em均高于對照組，RI值、A型子宮內膜率低于對照組，有統計學意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組患者胚胎種植率、妊娠率對比

對照組共移植60個胚胎，種植成功23個，胚胎種植成功率為38.33%，妊娠率為50.00%；研究組共移植60個胚胎，種植成功25個，胚胎種植成功率為41.66%，妊娠率為66.67%；兩組數據雖然無統計學意義，但是研究組的胚胎種植率、妊娠率均高于對照組，見表2。

3 討論

子宮內膜容受性是影響妊娠結局的重要因素，良好子宮內膜容受性有利于胚胎著床、囊胚植入，是妊娠成功的關鍵，其影響因素眾多，目前認為最主要的是宮腔內膜厚度、子宮內膜下血流情況[6]。陳婭莉等[7]研究發現當患者的子宮內膜厚度≤6 mm時其妊娠率僅為29.4%，≥17 mm則升至44.4%，子宮內膜厚度與妊娠率呈正相關（r=0.864）。薄型子宮內膜除了醫源性機械損傷及藥物性損傷所致，子宮內膜炎癥也是薄型子宮內膜發生的主要原因，炎癥導致子宮內膜細胞損傷，以及細胞微環境改變，使內膜干細胞功能受損或數量丟失，導致子宮內膜恢復困難。目前對薄型子宮內膜改善方法較多，但對子宮內膜炎引起的子宮內膜過薄治療療效并不理想，無確切的治療方案[8-9]。

國內學者也用G-CSF宮腔灌注治療薄型子宮內膜并獲得不錯的療效。G-CSF是一種細胞因子，主要用于預防和治療惡性腫瘤化療后白細胞減少，具有活化中性粒細胞和誘導單核細胞轉化成單核巨噬細胞的作用，也可以促進黏膜細胞增殖[10]。大量研究表明[11-12]，宮腔灌注G-CSF對子宮內膜的作用機制主要與如下因素有關：（1）G-CSF能夠誘導子宮內膜局部單核細胞轉化成單核巨噬細胞，發揮吞噬作用，減輕子宮內膜的炎癥，從而促進子宮內膜損傷細胞的修復及微環境改善。（2）G-CSF在宮腔可能通過自分泌或旁分泌方式促進間質細胞分化修復子宮內膜。（3）G-CSF通過刺激分泌多種促血管生成因子促進血管生成，從而使內膜恢復血供得到充分的營養供給。

本次研究中，在彩超下觀察兩組患者Em、RI數值，治療前無差異，治療后，研究組的Em高于對照組，RI低于對照組；治療前， 研究組與對照組A型子宮內膜率差異無統計學意義（P＞0.05），治療后，研究組A型子宮內膜率低于對照組；對照組共移植60個胚胎，種植成功23個，胚胎種植成功率為38.33%，妊娠率為50.00%；研究組共移植60個胚胎，種植成功25個，胚胎種植成功率為41.66%，妊娠率為66.67%；兩組數據雖然無統計學意義，但是研究組的胚胎種植率、妊娠率均高于對照組。

綜上所述，細胞因子對薄型子宮內膜的治療是一種非常有希望的方法，值得在臨床進一步研究，探討其質量劑量、時機和灌注次數，對不孕不育的治療有重要意義。

表1 兩組治療前后Em、RI、A型子宮內膜率對比 （）

表1 兩組治療前后Em、RI、A型子宮內膜率對比 （）

組別 n Em（mm） RI A型子宮內膜率[n（%）]治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后對照組 28 5.56±1.29 8.81±1.14 0.79±0.12 0.83±0.06 5（17.86） 21（75.00）研究組 30 5.51±1.21 9.41±1.05 0.84±0.15 0.71±0.16 6（20.00） 12（40.00）t/χ2 值 - 0.152 2.080 1.406 3.831 0.043 7.234 P值 - ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05 ＞0.05 ＜0.05

表2 兩組患者胚胎種植率、妊娠率對比（%）