中藥治療癲癇的成方規律分析

蘭濟樂 丁舒飛 邱璐琦 阮葉萍

（浙江中醫藥大學， 浙江杭州310053）

癲癇是以反復發作的短暫意識喪失、肢體痙攣、抽搐為主要臨床表現的神經系統疾病，發病率約為0.5%，是神經內科第三大常見疾病［1］，屬于中醫“癇病” 范疇，早在《內經》 《千金要方》 等古籍上就有記載［2］。盡管目前很多抗癲癇藥物已經被開發，但是約30%的患者對其耐藥而成為難治性癲癇，患者基數大、臨床表現復雜、不良反應多等因素是目前相關診斷治療的瓶頸［3］。

臨床研究表明，中藥治療癲癇具有不良反應少、可減少癲癇并發癥發作的優勢［4］。中醫辨證論治的本質是關于病機的辨識和針對病機的用藥組方［5］，故將其結合癲癇病因來研究處方配伍時有助于更高效準確地總結配伍規律。中醫治療癲癇歷史悠久，積累了大量用藥方劑和文獻，但近年來相關用藥規律的研究大多基于古籍、文獻、名中醫用藥處方，不夠全面系統。中國方劑數據庫共收錄了來自710 余種古籍及現代文獻中的古今中藥方劑84 464 首，其中抗癲癇中藥組方規律尚未被挖掘，故本研究基于該數據庫，提供數據挖掘技術對其用藥規律進行深入探討，對相關藥物合理配伍和新藥開發具有一定臨床意義和價值。

1 資料與方法

1.1 數據檢索、規范化

1.1.1 數據檢索 本研究選擇中國方劑數據庫作為抗癲癇方劑的數據來源，通過CNKI 查詢關鍵詞“癲癇” “中藥”，獲得相關主題詞“癲癇、癇病、癇證、羊癲、癲疾、胎病、風癇、小兒驚癇、食癇、瘋癲、驚癇、陽癇、陰癇、痰癇、熱癇”［6?7］，進行檢索整理后共得到有效處方669 首，建立治療癲癇方劑數據庫，錄入編號、方名及藥物組成信息。

1.1.2 數據規范化 根據2015 年版《中國藥典》［8］第一部和《中藥學》［9］中記載的中藥正名，規范化方劑中相同藥物的不同名稱，如“辰砂” “丹砂” 等統一為“朱砂”，“釣藤” 統一為“鉤藤” 等。另外，由于中藥炮制后性味、功效等會發生改變，故在統計時將不同炮制品歸為不同藥物，如甘草和炙甘草、生地黃和熟地黃分開統計。

1.2 數據處理 通過Excel 2019 軟件建立癲癇方劑數據庫，為確保數據準確性，對數據錄入進行雙人核查。再通過Excel 2019 軟件進行用藥頻次分析，SPSS Modeler 18.0軟件進行建模，Apriori 算法進行關聯規則分析，SPSS Statistics 25 軟件對核心藥物進行聚類分析、因子分析、決策樹分析。

2 結果

2.1 中藥頻次分析 得到有效方劑669 首，涉及495 味中藥，總頻數6 801 次，其中頻數≥40 次的核心藥物有54味，頻數4 197 次，占總數的61.71%；排名前10 味的藥物分別為朱砂、麝香、牛黃、人參、全蝎、大黃、天麻、天南星、黃芩、雄黃，使用頻率≥10%者有23 味，見表1。

2.2 常用藥物類別、頻率分析 根據2015 年版《中國藥典》 一部和《中藥學》，對頻數≥10 次的藥物進行分類，結果見表2。由此可知，主要類別有平肝熄風藥、補虛藥、安神藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、開竅藥、瀉下藥、攻毒殺蟲止癢藥、利水滲濕藥，累積頻率達71.68%，包含了大多數用藥情況。

表1 治療癲癇核心藥物（頻率≥10%）

2.3 核心藥物關聯規則分析 通過SPSS Modeler 18.0 軟件建立“數據源→類型→Apriori→網絡” 的關聯規則數據流，對頻率≥40 次的核心藥物進行關聯規則分析，以Apriori 算法建立數據挖掘模型，設置支持度＞10%，置信度＞70%，最大前項數5，共得到核心藥物關聯組合15 個。所有藥物組合提升度＞1，在統計學上均有意義［10］。

表3～4 顯示，支持度較高的常用藥對規則有麝香→朱砂、雄黃→朱砂、僵蠶→全蝎、白附子→全蝎、冰片→麝香等；3 味中藥藥組支持度較高的有牛黃，朱砂→麝香、牛黃，麝香→朱砂、全蝎，麝香→朱砂、白附子，全蝎→僵蠶、僵蠶，全蝎→白附子等。其中，麝香→朱砂的支持度、規則支持度、實例，雄黃，麝香→朱砂的置信度，僵蠶，全蝎→白附子的提升度，牛黃，朱砂→麝香的規則標識最高。

表2 治療癲癇常用藥物類別及頻率

表3 治療癲癇藥物關聯規則（2 味）

表4 治療癲癇藥物關聯規則（3 味）

將頻率≥40 次的核心藥物按照彼此之間的鏈接進行分析，對高于40 者進行描繪，顏色越深，關聯性越強，結果見圖1，可知朱砂、麝香、牛黃、全蝎、雄黃之間的鏈接顏色較深，即關聯度較強。

2.4 核心藥物聚類分析 通過SPSS Statistics 25 軟件對54味核心藥物進行聚類分析，結合中醫理論后最終得到13 個方劑，見表5，再繪制其聚類樹狀圖，見圖2。

圖1 治療癲癇核心藥物關聯規則網絡圖

表5 治療癲癇核心藥物聚類分析

2.5 核心藥物因子分析 通過SPSS Statistics 25 軟件對54味核心藥物進行因子分析，經Kaiser?Meyer?Olkin （KMO）檢驗統計量和Bartlett’s 球形度檢驗發現KMO 統計量＝0.763，P＝0，表明各變量間存在較高的相關性（KMO 統計量越接近1，變量間相關性越強，因子分析效果越好），適合進行因子分析。通過主成分分析可知，提取初始特征值＞1 時的成分17 個，故提取公因子17 個，累積貢獻率達61.728%，包括了大多數信息。數據旋轉在19 次迭代后收斂，載荷絕對值越大，因子在組成該變量中的作用越大［11］，提取荷載系數絕對值＞0.4 的藥物變量組成具有一定意義公因子，結果見表6。

2.6 核心藥物決策樹分析 選擇頻數最大的朱砂作為因變量，其余53 味中藥作為自變量，通過決策樹模型進行篩選。采用SPSS Statistics 25 軟件中的CHAID、CRT、QUEST算法進行識別規律挖掘，并采用10 倍交叉驗證方法對形成的識別模式進行驗證。

圖2 治療癲癇核心藥物聚類分析樹狀圖

在構建模型的過程中考慮到樣本數量限制，為了保證并促進樹模型良好生長，同時使3 種決策樹之間具有可比性，將父節點數設定為20，子節點數設定為5。結果，以CRT 算法決策樹模型的10 倍交叉驗證顯示，朱砂與其余藥物配伍時的判別準確率最好。

2.6.1 CHAID 決策樹模型 篩選出麝香、雄黃、琥珀、人參、黃芩形成決策樹模型，其中麝香為最佳識別中藥，準確率為76.3%。

2.6.2 CRT 決策樹模型 篩選出麝香、雄黃、琥珀、遠志、人參、炙甘草、水銀、牛黃、僵蠶、輕粉、白附子形成決策樹模型，其中麝香為最佳識別中藥，準確率為78.0%。

2.6.3 QUEST 決策樹模型 篩選出麝香、雄黃、琥珀、炙甘草、輕粉形成決策樹模型，其中麝香為最佳識別中藥，準確率為76.8%。

表6 公因子藥物組成和荷載系數

3 討論

癲癇是由多種原因引起的慢性腦功能障礙性疾病，主要以反復發生的大腦神經元過度放電所致的暫時性中樞系統功能失常為特點［12］，中醫認為其因風、火、痰、瘀蒙蔽清竅［13］，陰陽紊亂，臟腑功能失調，腦神失用而發病。鑒于癲癇病機復雜，辨治方法多，所形成的方劑各有差異，為了全面歸類其臨床應用，本研究探討中國方劑數據庫中抗癲癇藥物的成方規律，以期為其開發和臨床應用提供參考。

中藥頻次統計結果顯示，核心中藥以平肝熄風藥、補虛藥、安神藥、清熱藥、化痰止咳平喘藥、解表藥、開竅藥、瀉下藥為主，其中平肝熄風藥頻次前三的中藥分別是牛黃、全蝎、天麻，牛黃有化痰熄風之功效，能明顯改善致癇鼠的行為學表現［14］；全蝎、天麻擅息風止痙，前者醇提取物可顯著抗癲癇的持續性發作［15］，而后者所含天麻素對癲癇大鼠海馬神經元有保護作用［16］。心、肝、脾、腎為癲癇病位所在，先天稟賦不足元陰虧乏，后天調攝失宜脾失運化，以致氣亂、積痰、血瘀，引動肝風而致癲癇發病，法當補脾益氣、安神益智，佐以補虛藥，其中補虛藥以人參使用頻率最高，在癲癇持續性狀態終止后給予其醇提取物治療時，對大鼠海馬神經具有保護作用［17］；安神藥使用頻數之首為朱砂［18］，是促進安宮牛黃丸神經保護的重要成分，馬融教授以其治療兒童癲癇，療效確切，但其機制有待進一步研究［19］。中醫認為，陽癇大多因肝風夾痰、蒙蔽清竅所致，急以開竅醒神，繼以瀉熱滌痰熄風為主［20］，故佐之清熱、化痰、開竅藥能有效控制其發作。

關聯規則結果顯示，麝香?朱砂藥對的規則支持度最高，即為治療癲癇組方的基本藥對，具有鎮驚、開竅醒神的功效；其次是雄黃?朱砂、僵蠶?全蝎藥對，前者可增強祛除風痰之力；后者能共奏熄風定痙之功［21］，并且結合3種藥對可知使用牛黃、朱砂的方劑同時傾向于配伍麝香，如安宮牛黃丸中主要成分為牛黃、朱砂、麝香，對治療持續性的癲癇發作具有良好的效果［22］。朱砂、牛黃、麝香、全蝎、白附子、天麻、雄黃、僵蠶之間聯系緊密，重用平肝熄風藥，體現了中醫藥治療癲癇時通過熄風化痰、開竅醒神來改善患者精神狀況，也提示成方藥對和藥組具有一定的科學依據。

聚類分析結果整體上與關聯規則一致，另有疏肝補氣、瀉火除煩、清熱解表等主要治則。例如，C1 組合含有琥珀、珍珠、天竺黃、金箔、銀箔，其中琥珀、珍珠為琥珀定癇膠囊［23］主要成分，在控制癲癇發作方面有良好的療效；C7 組合中有遠志、石菖蒲、茯神，其中遠志?石菖蒲作為君使藥對，其所篩選化合物的抗癲癇活性非常顯著［24］，而茯神寧心安神，可進一步增強上述作用；C8 組合含有大黃、黃芩、鉤藤、炙甘草，其中大黃?黃芩配伍應用能延長腦損傷早期癲癇小鼠的發作潛伏期［25］，并且大黃瀉熱以存陰，共奏制陽以熄風；C12 組合含有天麻、全蝎、僵蠶、白附子，主攻息風止痙、兼顧燥濕化痰，重在治標。

因子分析中大部分規律與關聯規則、聚類分析類似，其中比較有特色的因子是F3、F13，前者由鉤藤、梔子、蛇蛻、黃芩、升麻、大黃組成，鉤藤具有明顯的抗大鼠癲癇作用［26］，與大黃配伍后可用于治療出血性中風、小兒痰熱；后者由附子、肉桂組成，功效辛散通陽，治療小兒陰癇有良效［27］。由此可知，所得中藥方劑的成方規律切合癲癇病因和治則，所得組方具有一定研究價值。

決策樹在成方規律分析上的應用較少，而本研究以朱砂為因變量，其他中藥為自變量，將該方法用于配伍決策模型中，發現CRT 算法決策樹模型的準確率最高，篩選出麝香、雄黃、琥珀3 味主要中藥，在關聯規則、聚類分析中均有體現，表明三者具有一定組方意義，符合中醫辨證思路，可為臨床治療癲癇及研發相關藥物提供參考。

4 結論

本研究通過數據挖掘手段發現，中藥治療癲癇大多以平肝熄風、補脾益氣、鎮驚安神、清熱瀉火、化痰開竅為配伍原則，反映了標本虛實的核心病機，與中醫辨證論治其發病的理論基本一致。再結合癲癇發病機理對關聯規則、聚類分析、因子分析、決策樹、現代藥理學研究進行深入探討，所得結果體現了中醫臨床用藥規律，并明確核心藥物在配伍中的重要地位，并發現了潛在藥對和藥組，有助于開發相關藥物和指導中醫臨床實踐。