13例BCR-ABL陽性兒童急性淋巴細胞白血病的臨床及細胞遺傳學特征

黃倩雯 劉勇

【摘 要】 目的：探討BCR-ABL融合基因陽性的兒童急性淋巴細胞白血病的臨床及細胞遺傳學特征。方法：回顧性分析中山大學孫逸仙紀念醫院兒科2016年6月至2019年10月收治的13例BCR-ABL陽性的急性淋巴細胞白血病患兒的臨床資料。結果：1.BCR-ABL陽性急性淋巴細胞白血病患兒大多數有發熱、淋巴結腫大。2.外周血白細胞中位數為24.36×109/L，血紅蛋白中位數為73g/L，血小板中位數為71×109/L。3.骨髓流式細胞學檢測結果以普通型B-ALL為主。4.細胞遺傳學檢測示2例伴復雜染色體核型。5.實時熒光定量PCR檢測BCR-ABL大多數為P190亞型（76.9%）。結論：BCR-ABL融合基因陽性的兒童急性淋巴細胞白血病均有獨特的臨床及細胞遺傳學特征，是一組預后極差的高危亞型。

【中圖分類號】 R725 ? 【文獻標志碼】A ? 【文章編號】1005-0019（2020）17-044-01 ?BCR-ABL融合基因陽性急性淋巴細胞白血病（BCR-ABL+ALL）是一種以B淋巴祖細胞為主的惡性增殖性血液疾病，約占兒童急性淋巴細胞白血病的3%～5%，是公認的一組預后極差的高危亞型[1]。由于目前針對這類患兒的臨床研究較少，我們回顧性分析我院自2016年6月至2019年10月診治的13例BCR-ABL+ALL患兒的病例資料，包括臨床特征、細胞遺傳學特征。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2016年6月至2019年10月中山大學孫逸仙紀念醫院兒科13例初診為BCR-ABL+ALL患兒的臨床表現、血常規、外周血細胞形態、骨髓細胞形態、染色體核型分析、融合基因檢測結果。

1.2 細胞遺傳學檢查 采用短期培養法制備骨髓染色體標本，采用R顯帶技術進行核型分析。每個樣本至少分析10個中期細胞。

1.3 免疫分型和BCR-ABL融合基因檢測 應用間接免疫熒光標記單個核細胞，流式細胞術檢測。BCR-ABL融合基因檢測采用實時熒光定量PCR檢測。

2 結果

2.1 臨床特征 13例BCR-ABL+ALL患兒，男8例，女5例，男女比例8：5;中位發病年齡為8.2歲（1.3～12.8歲）。10例患兒有發熱;肝大3例，脾大6例;淺表淋巴結大4例;皮疹1例;皮膚黏膜出血點5例;骨痛1例。起病時合并呼吸道感染4例，合并上頜竇炎2例。

外周血WBC中位數24.36×109/L[（1.91～189.42）×109/L]，血紅蛋白中位數為73g/L[（51～129）g/L]，血小板中位數為71×109/L[（8～58）×109/L]。外周血幼稚細胞中位數63%（0～85%）。

骨髓細胞形態學 結果示原始加幼稚淋巴細胞中位數85%。骨髓流式細胞學檢測結果顯示12例為Common-B-ALL（92.3%），1例為Pre-B-ALL（7.7%）;13例均表達CD34，HLA-DR，CD19，CD10，cCD79a。5例伴跨系表達CD13，CD33，CD66c。

2.2 遺傳學檢查結果 13例患者均行染色體檢查，其中正常核型3例（23.1%），表現為復雜染色體核型異常2例（15.4%），標準t（9; 22）7例（53.8%），t（9;22）伴超二倍體1例（7.7%）。

2.3 分子生物學特征分析 實時熒光定量PCR檢測顯示所有患者均為BCR-ABL融合基因陽性，其中10例為P190型（76.9%），3例為P210型（23.1%）。

3 討論

BCR-ABL+ALL是兒童ALL中的一種特殊類型，具有獨特的臨床和生物學特征。本組患兒男性居多，發病年齡較大，多伴有肝、脾、淋巴結腫大，初診白細胞水平較高，免疫分型以Common-B-ALL為主，常伴CD34及髓系抗原表達，多伴染色體核型異常，融合蛋白以P190亞型為主。這與國內外文獻報道一致。國內薛玉娟等人研究示[2]，伴髓系抗原CD34表達的BCR-ABL+ALL患兒化療早期反應不良，但并不是影響遠期預后的獨立因素，CD13在兒童ALL中的表達與誘導化療第33天骨髓象是否緩解呈負相關。

Ph染色體為9號和22號染色體易位形成，同時9號染色體長臂上C-ABL原癌基因易位至22號染色體長臂的斷裂點簇集區（BCR）形成BCR-ABL融合基因。其預后不佳，酪氨酸激酶抑制劑（TKI）的出現，極大改善了該類患者預后。伊馬替尼作為第一代酪氨酸激酶抑制劑，通過與BCR-ABL融合基因上的ATP結合域相結合來阻斷酪氨酸酶的磷酸化，最終實現抑制腫瘤細胞增殖的作用[3]。伊馬替尼前時代，單純化療患者的5年無病生存（DFS）率僅為20%～40%。異基因造血干細胞移植（allo-HSCT）常被推薦為首次緩解后的首選治療手段，化療聯合移植患者的5年DFS率可達50%～60%。伊馬替尼時代，化療聯合酪氨酸激酶抑制劑的5年無事件生存（EFS）率達到了70%～80%[4]，為BCR-ABL+ALL患兒的治療帶來了新的曙光。

總之，BCR-ABL+ALL兒童具有其獨特的臨床特征、分子遺傳學特點和治療策略，以期提高對此特殊類型兒童白血病的診療水平。

參考文獻

[1] 周勵，胡炯，陳娟，等.Ph染色體陽性急性淋巴細胞白血病的預后閃素分析[J].中華血液學雜志，2014，35（2）：109-113.

[2] 薛玉娟，吳珺，左英熹，等. 兒童Ph染色體陽性急性淋巴細胞白血病的預后因素分析[J].中華血液學雜志，2018，39（3）：219-224.

[3] 萬玉玲，王迎，劉兵城，等.真實世界中伊馬替尼在BCR-ABL陽性急性淋巴細胞白血病中的應用[J].中華血液學雜志，2016，37（10）：886-891.

[4] 楊飛，蔡文治，楊小冬，等.一代與二代酪氨酸激酶抑制劑聯合化療序貫異基因造血干細胞移植治療Ph+急性淋巴細胞白血病療效比較[J]. 中華血液學雜志，2018，39（2）：110-115.