基于中醫傳承輔助系統分析中醫藥治療甲狀腺相關眼病組方規律

邵嘉鍇，閔曉俊，盧園園，趙勇，高章遠致，左新河

甲狀腺相關眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO），也稱格雷夫斯病，是由多種自身免疫性甲狀腺疾病引起的眼部損害。可發生于任何年齡階段，在女性中的發病率約為16/10 萬，男性中約為3/10萬[1]。本病可發生在不同甲狀腺功能狀態的患者中，包括甲亢、亞臨床甲亢、甲減、亞臨床甲減，以及甲狀腺功能正常者。典型TAO 患者的臨床表現有眼瞼退縮、眼球突出、眼球活動度受限、復視、視神經功能障礙等。中醫學在TAO 治療上具有獨特優勢，且近幾年的報道也越來越多，有研究[2-3]表明，中醫藥治療TAO 能夠明顯改善患者突眼度、臨床活動度評分（Clinical activity score，CAS）等，但目前仍缺乏對其用藥規律的歸納與總結。故本文基于中國中醫科學院中藥研究所新藥設計課題組開發的中醫傳承輔助系統(V2.5)[4]，對中國期刊全文數據庫(CNKI)中以中醫藥治療TAO 的文獻進行收集與篩選，建立方劑數據庫，并對用藥規律進行統計與分析，現總結報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

1979 年1 月1 日—2019 年5 月30 日在中國知網上發表的文獻中治療TAO 的方劑。

1.2 處方來源

進入CNKI 檢索頁面，選擇“高級檢索”選項，選用檢索詞“甲狀腺”并包含“眼”，檢索項選“主題”，匹配項選“模糊”，排序方式選“時間”，檢索期限為1979年1 月1 日—2019 年5 月30 日，其余均設為默認。

1.3 納入標準及排除標準

納入標準：選擇中醫或中西醫結合治療TAO 的方劑，以及名老專家學術思想、經驗總結等文獻中治療TAO 的方劑。

排除標準：（1）文獻中重復的方劑；（2）具體藥物組成及劑量不完整的方劑。

1.4 研究方法

使用中醫傳承輔助平臺（V2.5）對得到的方劑進行數據統計分析，該平臺有對臨床病案信息、疾病信息、證候信息、中藥信息、方劑信息等數據的管理、檢索、分析等功能，能夠用于經驗總結、新處方發現等。

1.5 處方整理

參考《中華人民共和國藥典》[5]的中藥名稱，對期刊文獻中的中藥名稱進行統一規范。如將生黃芪、炙黃芪等統一錄入為黃芪，棗仁、炒棗仁等統一錄入為酸棗仁，丹皮錄入為牡丹皮，夜交藤錄入為首烏藤，炒蒺藜、白蒺藜錄為刺蒺藜，白僵蠶、炙僵蠶錄為僵蠶等。

1.6 處方錄入

將收集到的治療TAO 的方藥錄入到中醫輔助傳承平臺，1 人錄入，另1 人審核，以確保數據準確性，建立治療TAO 的數據庫。

1.7 數據分析

1.7.1 提取方劑 使用軟件系統中之“數據分析”，在“處方來源”輸入框中輸入相應標識信息，提取已錄入所有方劑。

1.7.2 用藥頻次分析 對TAO 方劑數據庫收錄的92 首方劑中的188 味中藥進行“藥物頻次統計”，并將藥物按使用頻次從高到低進行排序。

1.7.3 組方規律分析 對方劑數據庫中的92 首方劑進行“組方規律分析”，將支持度（藥對及組合在所選處方中出現的概率）設置為11，置信度（一藥出現在某一方劑中時，另一藥也出現在該方中的概率，本參數越接近1，就代表兩藥同時出現的概率較大）設置為0.6，即在同一方劑中“→”左側藥物出現時，“→”右側藥物出現的概率≥0.6，將所得數據進行列表。

1.7.4 藥物的關聯度分析[6]根據納入的TAO 方劑數量，結合不同參數提取出數據的預讀以及前人經驗判斷，將相關系數設為8，懲罰度設為2，進行藥物聚類分析。藥物關聯度高的兩種藥物稱為“藥對”。分析后得到188 味藥物兩兩之間的關聯度，將關聯系數在＞0.03 的藥對進行列表。

1.7.5 核心組合分析 以改進的互信息法的分析結果為基礎，通過復雜系統熵聚類的核心組合分析，在上訴懲罰系數與相關系數的約束下，演化出核心組合。

1.7.6 新處方分析 在以上核心組合分析的基礎上，基于軟件自身的熵層次聚類分析，可挖掘得到能聚類成新處方的組合，其中兩兩對應的組合可聚合形成治療TAO 的新處方。

2 結果

2.1 用藥頻次分析結果

通過篩選整理，共得到治療TAO 的方劑92 首，共188 味藥物，其中使用頻次在15 次以上的中藥共計22味，排在前3 位的藥物分別為茯苓、白芍、夏枯草（表1）。

2.2 基于關聯規則的組方規律分析

常用藥對及組合有18 個，其中出現頻次最多的3 個藥對及組合為白芍-柴胡，白芍-夏枯草，法半夏-茯苓。通過網絡展示圖可知居于中心的藥物有5 味，分別是夏枯草、白芍、茯苓、赤芍、生地黃（表2、圖1）。

2.3 藥對關聯規則分析結果

在上述所得常用藥對及組合基礎上進行關聯規則分析，共得到6 條關聯規則（表3）。

2.4 基于改進的互信息法的藥物之間關聯度分析結果

藥物關聯度高的兩種藥物稱之為“藥對”，其在中醫辨證施治的過程中可起到協同作用，相互糾正其偏性，緩和其毒性或有相輔相成的作用，在中藥配伍中有重要地位。分析188 味藥物兩兩之間的關聯度，得到關聯系數在＞0.03 的藥對共23 對（表4）。

2.5 基于無監督的熵層次聚類的新處方分析結果

圖1 治療TAO 常用藥物組合網絡圖

得到用于新方聚類的組合有8 對。進一步聚類可得到新處方8 首。處方1：麥冬、生地黃、玄參、密蒙花；處方2：黨參、砂仁、山楂、炒白術；處方3：梔子、龍膽草、夏枯草、鉤藤、茯苓；處方4：莪術、三棱、穿山甲、僵蠶、浙貝母；處方5：砂仁、茺蔚子、炒白術、桔梗、大黃；處方6：山藥、山茱萸、赤芍、澤瀉；處方7：山茱萸、女貞子、赤芍、熟地黃、菊花、枸杞子；處方8：鱉甲、穿山甲、百合、香附。

表1 治療TAO 方劑中出現頻次≥15 次以上的藥物

表2 治療TAO 方劑中頻次≥11 次的常用藥對及組合

表3 治療TAO 常用藥對及組合關聯規則分析

表4 基于改進互信息法的TAO 方劑中藥物間關聯度分析

3 討論

中醫學將TAO 歸屬于“目珠突出”“鶻眼凝睛”范疇。“鶻眼凝睛”首見于《世醫得效方·眼科》[7]，其中曰：“輪硬而不能轉側，此為鶻眼凝睛”。《秘傳眼科龍木論·鶻眼凝睛外障》[8]稱之為“鶻眼凝睛外障”。中醫認為本病病位在目，病本在肝，發病因素主要與情志有關，病理因素為“痰”“火”“瘀”“毒”，病理特點是本虛標實，虛實夾雜。當代醫家對該病的病因病機及辨證論治各有見解，陳如泉[9]認為，本病病位在目，病本在肝，且與心、脾、腎有關，其發生大多與情志變化有關，情志不遂，肝氣郁結，肝氣郁久化熱等均可引起此病，本病主要病理因素為痰、濕、瘀，病理性質是本虛標實，虛實夾雜。本病治療以平肝熄風、補脾益氣、滋補肝腎、活血化痰等為主。燕樹勛[10]認為TAO 是本虛標實、虛實夾雜的病證，肝腎陰虛為本虛，氣滯、肝火、痰凝、血瘀為標實。結合疾病的特點將該病分為三期：活動期以肝火亢盛為多，治療以清肝瀉火、化痰祛瘀為主；穩定期以痰瘀互結為多，治療以化痰散瘀為主；后期肝腎陰虛、痰瘀互結為主，治療以滋肝益腎、化痰祛瘀為主，這3 個證型不是獨立存在的，總是相互夾雜。

傳統中藥數據分析，主要通過名老中醫傳承師帶徒，通過口傳心授、經驗總結、學習體悟等，既耗時又耗力。中醫傳承輔助系統是針對中醫藥數據分析的集成軟件，采用適用于中醫藥數據特點的數據挖掘方法，實現數據的深度挖掘與利用，并實現癥狀-疾病-證候-方劑-中藥的關聯分析及網絡可視化展示。具有自助式、可視化、拓展性、實用性等優勢[11]。通過該軟件對納入的治療TAO 的92 首方劑進行藥物頻次分析，排在前3 位的分別是茯苓、白芍、夏枯草，其中，茯苓利水滲濕，健脾寧心，現代藥理研究[12]認為，茯苓有利水消腫，護肝，免疫調劑等作用；白芍柔肝止痛，平抑肝陽，現代藥理研究[13]認為，白芍的有效成分為白芍總苷，具有鎮痛、鎮靜、抗驚厥，抗炎，調節免疫，護肝等作用；夏枯草清肝瀉火，明目，散結消腫，現代藥理研究[14]認為，夏枯草含有三萜類化合物、多糖類化合物、黃酮類化合物、甾體類化合物與有機酸類化合物等成分，具有調節免疫、抗炎抗菌、抗病毒等作用。對使用頻次在15 次以上的22 味中藥進行藥物歸經分析，發現歸肝經藥物所占比例最大，其次為歸肺經、脾經的藥物。肝開竅于目，目為肝之外候，《素問·五閱五使》[15]云：“目者，肝之官也。”表明目為肝臟與外界溝通的竅道，肝主藏血，且肝受血而能視，《審視瑤函·目為至寶論》[16]曰：“真血者，即肝中升運于目，輕清之血乃滋目經絡之血也。”故肝血對眼睛的視覺功能有較大影響，且肝脈上連目系，《靈樞·經脈》[15]云：“肝足厥陰之脈……連目系”，所以TAO 的發病與肝最為密切[17]。基于藥物關聯規則的組方規律分析可以看出，在出現頻次≥11的藥對及組合中，以清熱藥、利水消腫藥、化痰藥相互配伍為主，其中頻次排名前三的藥對及組合為白芍-柴胡、夏枯草-白芍、法半夏-茯苓。柴胡配伍白芍，既舒肝解郁，又養血斂陰、平抑肝陽，兩者結合既可以制約其短處，又可以增進療效；夏枯草配伍白芍，清肝瀉火、明目、滋養肝陰，可與生地黃、當歸等合用可治療肝虛目珠疼痛，入夜加劇者；法半夏配伍茯苓，可增強法半夏燥濕化痰之功效。

通過分析得出的治療TAO 的方劑中藥物間的關聯度，以清熱藥物相互結合為主，亦可見清熱配以補虛、利濕、化痰等。通過復雜系統熵聚類演化出8個新處方：處方1 以清熱滋陰為主要治則，適用于熱灼陰傷引起的視物不清、重影的患者；處方2 以補虛理氣化濕為治則，處方8 以養陰兼理氣活血為治則，兩方適用于TAO 后期視物模糊、嗜睡、神疲乏力、眼球活動障礙的患者，中醫認為疾病后期耗氣傷陰，固以養陰補氣為主；處方3 以清熱利水兼平肝息風為治則，適用于活動期的TAO 伴隨甲狀腺功能亢進的患者，活動期以肝火亢盛為主，清熱平肝潛陽，緩解活動期患者目赤腫痛以及眼底水腫等癥狀；處方4治以活血化瘀兼平肝熄風化痰，處方5 治以活血化濕祛痰為主，上述兩方適用于TAO 穩定期眼球轉動受限，眼球突出的患者，此時患者其他癥狀緩解，陳如泉[18]認為此期患者突眼以血行不暢為主，以痰、濕、瘀為主，當以活血化瘀之法治療；處方6 治以補虛固精兼清熱利濕，處方7 治以滋補肝腎兼清熱，上述兩個處方適用于TAO 后期的患者，后期肝腎虧虛，精血不能上容頭目且陰不斂陽，虛火上炎，固在補益肝腎的同時佐以清熱的藥物。統觀方藥配伍以清熱滋陰為主，活血化痰、補虛為輔。這些都符合TAO 病理性質以本虛標實為主，其中本虛為肝腎陰虛，標實為氣滯、肝火、痰凝、血瘀。但該病的各個證型并不是獨立存在，都是相互夾雜，因此在臨床中要靈活選用方藥。

本研究基于中醫傳承輔助系統的組方規律分析總結出了TAO 中藥治療的用藥規律，通過系統得出擁有規律，符合TAO 的致病原因及特點，但通過分析得到的藥物之間關系及形成的核心組合和候選新方，尚需醫生的臨床驗證、實驗研究等有效評價，望有更多學者從事與TAO 治療的相關研究，也望此文可對于TAO 的臨床選藥提供合理的依據以及指導意義。