補腎通絡(luò)法對血管性癡呆患者BDNF血漿濃度和血清BACE1、S100β蛋白水平的影響

周莉莉

(鄭州煤炭工業(yè)(集團)有限責任公司總醫(yī)院，河南 鄭州 452371)

血管性癡呆是指因腦血管病變導致的腦局部缺血、缺氧所引起的認知功能障礙，主要表現(xiàn)為記憶力、語言、定向力、視空間功能減退，并可伴有情感異常[1]。近年來隨著人口老齡化進程加劇以及腦血管病的高發(fā)，血管性癡呆的發(fā)病率也在逐年上升，有資料顯示[2]，血管性癡呆在歐美國家65歲以上人群的發(fā)病率為4%左右，是老年人癡呆的第二大原因，僅次于阿爾茨海默病。目前，血管性癡呆是我國老年人群癡呆最常見的原因，約占60%以上，其發(fā)病主要由腦卒中導致，約30%的腦卒中患者會發(fā)生血管性癡呆，對患者健康和生存質(zhì)量造成嚴重影響[3]。但是血管性癡呆具有可逆性，是唯一可被預防的癡呆類型，因此尋找安全有效的治療措施來防治血管性癡呆具有重要臨床實際意義。西醫(yī)尚無特異性的治療藥物，以控制腦血管原發(fā)病和益智治療為主。中醫(yī)學治療血管性癡呆具有獨特優(yōu)勢，相對于西藥不良反應少，以整體觀念為主，辨證論治，經(jīng)過長期臨床實踐，療效值得肯定。本次研究采用補腎通絡(luò)法治療我院2016年3月—2018年8月期間收治的血管性癡呆患者，觀察療效并分析患者血漿中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、血清淀粉蛋白前β位分解酶1(BACE1)和S100β蛋白的變化，現(xiàn)將結(jié)果報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取80例我院2016年3月—2018年8月期間收治的血管性癡呆患者作為觀察對象，按照就診先后，采用隨機數(shù)字表分為對照組和觀察組，每組40例。對照組男性18例，女性22例；年齡50～78歲，(66.84±10.27)歲；病程4個月～7年，(3.15±1.06)年；腦梗死23例，腦出血17例；文化程度：文盲3例，小學18例，中學及以上19例；基礎(chǔ)疾病：高血壓37例，冠心病16例，糖尿病14例。觀察組男性17例，女性23例；年齡50～76歲，(66.32±10.30)歲；病程4個月～6年，(3.20±1.11)年；腦梗死25例，腦出血15例；文化程度：文盲2例，小學17例，中學及以上21例；基礎(chǔ)疾病：高血壓36例，冠心病17例，糖尿病12例。比較兩組性別、年齡、病程、病因、文化程度和基礎(chǔ)疾病等資料，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 診斷標準

所有患者均符合《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》[4]中血管癡呆的診斷標準。1)出現(xiàn)長期或短期的記憶力障礙；2)至少具備失語、視覺或觸覺性失認、運動性失用、判斷力或抽象思維中的一項認知功能損害；3)前兩項癥狀明顯影響生活功能；4)無法用抑郁、精神分裂等其他精神疾病解釋；5)符合前4項，并具有腦血病史，有影像學證據(jù)支持；6)在腦血管病發(fā)作后出現(xiàn)的癡呆或認知功能衰退。并符合《中醫(yī)病證診斷療效標準》[5]中腎虛血瘀證和腎虛痰濁證的診斷標準。1)腎虛血瘀證：①主證：智能減退，頭痛如刺，痛處固定，口唇青紫，腰膝酸軟，肢體麻木；②次證：神情呆板，語言錯亂，躁動不安，畏寒肢冷，頭暈耳鳴，面色晦暗，大便溏稀，舌質(zhì)暗紫，舌苔薄，脈沉細。2)腎虛痰濁證：①智能減退，頭重如裹，痰多吐涎，納呆脘脹，腰膝酸軟；②神疲懶言，頭暈目眩，耳鳴耳聾，肢體困重，體型肥胖，舌質(zhì)淡紅，舌體偏瘦，舌苔白膩，脈細弦。符合智能減退，主證1項以上，次證2項以上即可診斷。

1.3 納入標準

1)符合中、西醫(yī)診斷標準；2)年齡50歲～80歲之間，病程>3個月；3)簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分分級為輕度，即文盲在13～16分，小學學歷者在16～19分，中學及以上學歷者20～23分；4)有明確腦血管病病史和影像學支持；5)自愿加入本次試驗，患者及家屬共同簽署知情同意書。

1.4 排除標準

1)其他病因?qū)е碌陌V呆或認知功能障礙；2)合并抑郁癥、精神分裂癥等精神疾病；3)合并嚴重心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾?。?)嚴重聽、視力損傷；5)對本次試驗藥物過敏，無法耐受針刺治療；6)依從性差，不能按規(guī)定接受治療。

1.5 治療方法

兩組均進行基礎(chǔ)治療，包括控制血壓、調(diào)節(jié)血糖、提高心功能等。

對照組給予奧拉西坦聯(lián)合針刺治療：1)奧拉西坦膠囊(石藥集團歐意藥業(yè)有限公司，國藥準字H20031033，規(guī)格0.4 g)0.8 g/次，口服，3次/日。2)針刺：選擇中脘、四神聰、神庭、百會和雙側(cè)血海、足三里、三陰交、太沖、太溪、懸鐘等穴位，偏癱者加曲池和對側(cè)合谷，口角歪斜者加患側(cè)地倉。對穴位皮膚消毒后，使用0.30 mm×45 mm毫針(華佗牌)以捻轉(zhuǎn)補法行針，得氣后留針30 min，每隔1日1次，3次/每周，4周為1個療程，連續(xù)3個療程。

觀察組在對照組的基礎(chǔ)上，聯(lián)合補腎通絡(luò)法治療。1)腎虛血瘀者口服補腎活血通絡(luò)湯，組方：黃芪20 g，淫羊藿15 g，菟絲子15 g，丹參15 g，女貞子10 g，遠志10 g，川芎10 g，石菖蒲10 g，五味子10 g。2)腎虛痰濁者口服補腎化痰通絡(luò)湯，組方：熟地黃20 g，生地黃10 g，枸杞子15 g，丹參15 g，川芎15 g，石菖蒲10 g，山茱萸10 g，巴戟天10 g，茯苓10 g。上述藥物由我院藥房制成袋裝免煎顆粒，每次1袋，加水200 mL沖服，2次/日，4周為1個療程，連續(xù)3個療程。

1.6 觀察指標

參照文獻[6]制定。1)認知功能：分別在治療前后使用MMSE評價患者認知功能，總分為0～30分，分數(shù)越低代表認知功能越差。2)神經(jīng)功能缺損：分別在治療前后使用美國國立衛(wèi)生院卒中量表(NIHSS)評價患者神經(jīng)功能缺損程度，分數(shù)越高代表神經(jīng)功能缺損越嚴重。3)日常生活能力：分別在治療前后使用日常生活能力量表(ADL)評價患者生活能力，分數(shù)越高代表日常生活能力越低。4)中醫(yī)證候：在治療前后對患者中醫(yī)證候中的各項癥狀進行評分，每項0～3分，分數(shù)越高代表證候越嚴重。5)血液指標：分別在治療前后抽取患者空腹靜脈血5 mL，檢測血漿中BDNF含量，以及血清中BACE1、S100β蛋白含量，所有操作嚴格按照ELISA試劑盒說明書進行。6)安全性：檢測患者血尿便常規(guī)，記錄治療過程中不良反應發(fā)生情況。

1.7 療效評價標準

參考《血管性癡呆的診斷、辨證及療效判定標準》[4]制定療效評價標準。臨床基本控制：患者癡呆癥狀消失，MMSE評分升高≥85%，NIHSS評分、ADL評分和中醫(yī)證候評分減少≥85%；顯著進步：患者癡呆癥狀顯著緩解，85%>MMSE評分升高≥50%，85%>NIHSS評分、ADL評分和中醫(yī)證候評分減少≥50%；進步：患者癡呆癥狀有所改善，50%>MMSE評分升高≥20%，50%>NIHSS評分、ADL評分和中醫(yī)證候評分減少≥20%；無變化：病情無變化，MMSE評分升高<20%，NIHSS評分、ADL評分和中醫(yī)證候評分減少<20%。

總有效率(%)=(臨床基本控制+顯著進步+進步)/總例數(shù)×100%

1.8 統(tǒng)計學處理

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較

觀察組總有效率為90%高于對照組72.5%，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.051，P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較(例)

2.2 兩組患者治療前后MMSE、NIHSS和ADL評分比較

治療前，比較兩組患者MMSE評分、NIHSS評分和ADL評分，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，MMSE評分高于對照組，觀察組NIHSS評分、ADL評分低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者治療前后MMSE、NIHSS和ADL評分比較分)

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較

兩組治療前中醫(yī)證候總積分比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，兩組中醫(yī)證候總積分較治療前明顯減少，觀察組低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，詳見表3。

表3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候總積分比較

2.4 兩組患者治療前后BDNF、BACE1、S100β蛋白水平的比較

治療前，比較兩組患者BDNF、BACE1、S100β蛋白水平，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療后，觀察組BDNF水平高于對照組，BACE1、S100β蛋白水平低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表4。

2.5 安全性分析

對照組出現(xiàn)2例失眠；觀察組出現(xiàn)1例失眠，2例皮膚瘙癢。均未停藥，可自行緩解，未見其余不良反應發(fā)生。

表4 兩組患者治療前后BDNF、BACE1、S100β蛋白水平比較

3 討論

血管性癡呆的發(fā)生機制主要包括：1)關(guān)鍵部位腦梗死：大腦后動脈、前動脈供血區(qū)等關(guān)鍵部位發(fā)生梗死病變，損傷高級皮質(zhì)功能，引起嚴重認知障礙，如智能減退、記憶喪失等[7]；2)腔隙性腦梗死：小穿動脈血管壁發(fā)生透明樣變和類纖維蛋白樣退變，導致管腔狹窄從而形成小梗死灶[8]，有研究顯示[9],小梗死灶的數(shù)目與血管性癡呆發(fā)生率呈明顯正相關(guān)。目前臨床上無特效治療藥物，奧拉西坦是常用于改善記憶和智能障礙的藥物，能夠通過促進腦內(nèi)乙酰膽堿的合成，提高神經(jīng)興奮傳導，從而促進腦內(nèi)代謝，并可改善缺氧導致的逆行性健忘[10]。

中醫(yī)學將血管性癡呆納入“善忘”“呆病”的范疇，治療常從臟腑論治和絡(luò)病論治。一方面是因為本病雖然病位在腦，但臟腑功能的紊亂會引起神無所主、清竅失聰，與臟腑有密切聯(lián)系[11]；另一方面是因為血管性癡呆與血管病變相關(guān)，脈絡(luò)是氣血津液運行輸布的樞紐，腦絡(luò)瘀阻則損傷腦髓，發(fā)為呆病[12]。最早在《素問·調(diào)經(jīng)論》中有記載“血并于下，氣并于上，亂而善忘”，認為氣血運行紊亂發(fā)生善忘。清·葉天士在《臨證指南醫(yī)案》中稱“中風初起，神呆遺尿，老人厥中顯然”，首次提出中風與癡呆有內(nèi)在聯(lián)系。血管性癡呆的病機是腎精虧虛，全身血液生化不足，血行受阻，瘀阻腦絡(luò)；腎氣不足使氣化作用失常，體內(nèi)津液聚而成痰，也會瘀阻腦絡(luò)[13]。瘀血和痰濁損傷腦絡(luò)，而且耗傷氣血，進一步加重腎精虧虛，如此反復，使病情進行性加重。本次治法選用針刺和湯劑內(nèi)服，針刺穴位選擇百會與神庭搭配，可以激發(fā)督脈和足太陽經(jīng)經(jīng)氣，發(fā)揮寧神補腦的作用。四神聰是記憶和高級思維的投射區(qū)[14]。中脘與足三里配穴能夠強化中焦氣化功能，益氣化痰;與血海配伍，能夠養(yǎng)血活血，調(diào)節(jié)腦內(nèi)氣血運行。針刺三陰交、太沖、太溪、懸鐘等諸穴，均可促進氣血流轉(zhuǎn)，使經(jīng)絡(luò)通暢，填精生髓，發(fā)揮醒神復聰?shù)墓π15]。本研究對觀察組患者進行辨證論治，以補腎通絡(luò)為核心，區(qū)分痰濁和瘀血兼治。方中石菖蒲可理氣活血、醒腦開竅[16]，是最常用的治療癡呆藥物;丹參養(yǎng)血活血[17]，是活血化瘀的上品藥，兩藥均可用于不同證候的癡呆患者。對腎虛血瘀者重用補腎活血藥物，川芎上行頭巔，下走血海，有活血化瘀的功效；菟絲子和淫羊藿補益肝腎，可改善腎精虧虛。對腎虛痰濁者用補腎化痰藥物，遠志祛痰開竅，山茱萸既能滋陰，又能壯陽，是滋補良藥；茯苓健脾寧心、利水滲濕；巴戟天有強筋骨、補腎氣的作用。兩種湯劑通過藥物相互配伍，以補腎通絡(luò)，達到標本兼治的目的[18]。

本研究顯示,治療后觀察組MMSE評分和總有效率高于對照組，觀察組NIHSS評分、ADL評分和中醫(yī)證候評分低于對照組(P<0.05)，說明補腎通絡(luò)法能夠促進血管性癡呆病情改善，提高療效，有助于增強生活能力。

BDNF的一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，與神經(jīng)元的修復作用有關(guān)，能夠與酪氨酸激酶受體B結(jié)合，發(fā)揮抗凋亡和抗氧化作用，從而保護神經(jīng)元[19]。關(guān)于BACE1的研究較少，有研究發(fā)現(xiàn)[20],血管性癡呆患者BACE1含量高于正常人群，與腦白質(zhì)缺血疏松相關(guān)。S100β蛋白主要與β-淀粉樣肽的合成有關(guān)，作用于記憶過程，能夠反映腦損傷的程度。觀察組BDNF水平高于對照組，觀察組BACE1、S100β蛋白水平低于對照組(P<0.05)，說明補腎通絡(luò)法能夠調(diào)節(jié)癡呆發(fā)病相關(guān)各種因子、蛋白水平，從根本上發(fā)揮治療血管性癡呆的作用。

綜上所述，采用補腎通絡(luò)法治療血管性癡呆患者，能夠顯著提升療效，改善患者癡呆癥狀，提高生活質(zhì)量，可能與通過上調(diào)BDNF水平、下調(diào)BACE1和S100β蛋白表達來發(fā)揮作用，安全可靠，值得推廣。