國際化學品GLP監管體系發展概況與啟示

葛海虹，趙靜，王蕾，劉濟寧，韋洪蓮,*

1. 生態環境部固體廢物與化學品管理技術中心，北京100029 2. 生態環境部南京環境科學研究所，南京 210042

良好實驗室規范(Good Laboratory Practice, GLP)始于20世紀70年代，主要針對當時醫藥非臨床測試中出現的一些影響數據質量的普遍問題，如試驗計劃不詳細、試驗過程無法追溯、實驗動物管理混亂、試驗數據不準確不完整、出具的報告質量低、甚至提供虛假數據等，進而逐步通過立法建立GLP體系來解決上述問題。GLP主要應用于登記、行政許可及滿足管理法規所需為目的的非臨床健康和環境安全評價試驗，適用對象包括醫藥、農藥、獸藥、工業化學品、化妝品和食品/飼料添加劑等；應用范圍包括實驗室試驗、溫室試驗和田間試驗。各國實施GLP的目的主要有3點：一是確保測試結果的真實性、完整性和可靠性，為行政審批提供高質量的數據；二是保證測試數據的統一性、規范性和可比性，實現測試數據的相互認可；三是促進測試質量的提高，通過加入數據互認(Mutual Acceptance of Data, MAD)，避免重復試驗，節約成本。

美國食品藥品監督管理局(United States Food and Drug Administration, US FDA)是最先制定并執行GLP管理法規的監管部門，之后美國環境保護局(United States Environmental Protection Agency, US EPA)、經濟合作與發展組織(Organization for Economic Co-operation and Development, OECD)以及日本和英國的相關管理部門等紛紛效仿。我國最早開展GLP的領域是藥品，目前已從藥品拓展到農藥、新化學物質(工業化學品)等領域，相關監管部門分別建立了相應的GLP監管體系。本文以工業化學品為例，系統梳理國內外化學品GLP監管體系特點，分析我國化學品GLP監管現狀與問題，提出完善我國化學品GLP監管體系的對策建議。

1 國外GLP監管體系特點(Characteristics of foreign GLP compliance system)

1.1 美國

US FDA在1975年開展毒理學試驗檢查時，發現一些試驗機構在非臨床研究中存在原始數據和申報資料不符、試驗目的和設計存疑和部分數據造假等諸多問題，為此，提出制訂一個可以強制執行的有法律效力的法規。1978年，US FDA通過行政立法，頒布藥品注冊毒理試驗質量管理規范，并列入了聯邦法規。

隨后，US EPA通過行政立法，根據《聯邦殺蟲劑、殺菌劑和殺鼠劑管理法》(FIFRA)及《有毒物質控制法》(TSCA)授權，頒布實施2個GLP法規：《殺蟲劑、殺菌劑和殺鼠劑管理法 良好實驗室規范標準》(FIFRA PART 160—Good Laboratory Practice Standards, FIFRA-GLP)[1]和《有毒物質控制法 良好實驗室規范標準》(TSCA PART 792—Good Laboratory Practice Standards, TSCA-GLP)[2]，前者適用于向US EPA提交的用于農藥市場準入或研究的任何測試項目，后者適用于任何在美國司法管轄下生產、銷售、處理、使用和處置的任何化學物質對人體健康和環境的效應測試項目，于1989年正式實施。

根據TSCA-GLP和FIFRA-GLP法規要求，有毒物質注冊提交的GLP數據由污染預防和有毒物質辦公室(Office of Pollution Prevention and Toxics, OPPT)負責審查，農藥注冊提交的數據由農藥項目辦公室(Office of Pesticide Programs, OPP)負責審查。US EPA執行與合規保證辦公室(Office of Enforcement and Compliance Assurance, OECA)則負責GLP遵循監管程序的建立和執行，根據“符合性執行計劃”，負責對GLP實驗室進行現場檢查和數據審核，即GLP執法檢查。為此，OECA建立了包括GLP法規、GLP公告文件、GLP項目檢查的標準操作程序、被檢查的GLP實驗室清單和GLP執行響應政策等一系列技術指導文件(表1)[3]。

US EPA的GLP符合性監管以事中事后執法檢查為主，僅針對向US EPA提交GLP數據的測試機構進行實驗室現場檢查和數據審核。檢查一般分為3個步驟：(1)預檢查篩選階段：通過搜索GLP實驗室信息和項目審核(LISA)數據庫，OECA從已經開展GLP測試并提交給化學品安全與污染防治辦公室(Office of Chemical Safety and Pollution Prevention, OCSPP)的實驗室中選擇檢查目標，然后設定一系列權重參數，比如上次檢查的時間、上次檢查結果的偏離嚴重程度、實驗室提交項目的數量以及篩選被檢查的實驗室清單。有時還會通過其他方式選擇實驗室，比如收到的投訴數量。在實施現場檢查前10天左右，通知被檢查實驗室。(2)檢查階段或者實驗室現場檢查：一般來說，常規的檢查方式是現場檢查時同期開展項目審核。但是在2012年，US EPA建議檢查員在實施現場檢查前，先對測試機構提交的項目進行審核以了解其GLP遵循情況。(3)檢查后階段：在完成現場檢查后，檢查員會根據對應的GLP法規下的執行響應政策劃分GLP遵循級別，如果檢查結果發現有嚴重的違規情況，會根據相應的法規進行處罰。

表1 美國環境保護局(US EPA)良好實驗室(GLP)監管體系文件清單Table 1 Document list of Good Laboratory Practice (GLP) compliance system of United States Environmental Protection Agency (US EPA)

US EPA認為GLP測試機構涉及的測試領域范圍及跨度較大，毒理實驗質量保證程序較為復雜，對這些實驗室進行認可或認證管理是不實際的。

1.2 經濟合作與發展組織

1978年，經濟合作與發展組織(OECD)商討制訂統一的GLP規范和有效的實施方案，成立GLP工作組。1981年，OECD理事會通過《經合組織理事會關于化學品評估數據互認(MAD)》的決議[5]，指出“成員國以評估為目的和其他用途的有關保護人類健康和環境的按照OECD試驗準則和良好實驗室規范(GLP)原則產生的數據，在其他會員國應被接受”，該決議規定的政策范圍為OECD所有成員國，用于化學品評估產生的安全數據在另一成員國不必再以安全評估為目的進行重復測試。

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1989年，《經合組織理事會關于良好實驗室規范符合性建議的決議》建議，通過政府的檢查和項目審核來監督GLP的符合情況，以及建立一個成員國間的監控和數據接收部門。該決議還要求各國協調GLP符合性驗證系統，以便各國間交流測試研究數據信息時能使用相同的術語，也使各成員國能了解并信賴符合性監督工作。決議主要內容包括：所在國家建立基于實驗室檢查和項目審核的GLP符合性監督程序；委派一個或多個國家行政部門履行GLP符合性監督；要求測試機構聲明測試項目符合GLP原則和國家相關的GLP法規。該決議帶有3個附件，分別是符合性監督程序的修訂導則、良好實驗室檢查和項目審核修訂導則、關于GLP符合性監督程序信息交流修訂導則[6]。

1997年，越來越多的非成員國顯示出對化學品評估數據互認協議的濃厚興趣，OECD出臺了《經合組織理事會關于非成員國遵守經合組織理事會關于化學品數據互認的決議》，主要內容包括：非成員國加入數據互認體系的意愿和能力；非成員國加入該體系的權利和義務；非成員國遵守相關規定情況接受檢查的要求等。該決議決定適當擴大MAD的國際參與程度，對非成員國開放，并對加入MAD的非成員國提出了相應的程序和要求[7-8]。

依據決議的規定，非OECD國家加入MAD的基本要求和程序主要包括5個方面：(1)本國必須建立GLP實施和監管體系；(2)由相關政府行政部門向OECD遞交申請；(3)提交OECD理事會討論進入正式加入程序；(4)由OECD選派成員國專家到申請國進行GLP符合性檢查；(5)在GLP工作組會議上審議通過并報OECD理事會批準。這些前提是提交測試數據的測試實驗室必須符合OECD GLP準則。

歷經40多年的發展和修訂，目前OECD GLP原則已在世界范圍內得到廣泛接受和實施，適用于醫藥、農藥、工業化學品、化妝品和食品/飼料添加劑等領域。OECD GLP準則和監督管理系列指南是世界范圍內GLP管理的基礎，包括GLP原則、一致性文件、建議性文件和立場文件等19份指導性文件[9]，如表2所示。

1.3 歐盟

歐盟《關于化學品注冊、評估、授權與限制的法規》(Registration Evaluation Authorisation and Restriction of Chemicals, REACH)將所有化學物質納入到管理范圍之內(除去“豁免物質”)，通過單一的法規和統一的方法來控制現有化學物質和新化學物質的生產、上市銷售和使用，建立了一套完整的關于化學品登記、評估、許可和限制制度的規定[10]。REACH法規第13條(生產物質固有特性信息的一般要求)第3款和第4款分別對化學物質的固有屬性數據(如生態毒理、毒理學數據)試驗要求進行了規定。其中，第3款規定：當要求對物質進行試驗以獲取關于物質固有特性的信息時，則應按照歐盟委員會法規中所規定的試驗方法或依照歐盟委員會或化學品管理局認為適當的其他國際試驗方法進行此類試驗。只要能滿足附件XI(調整附件VII至附件X規定的標準檢測體制的通用規則)中規定的條件，物質固有特性的信息可按照其他試驗方法獲取。第4款規定：適用時，生態毒理學和毒理學試驗以及分析應按照2004/10/EC號指令[11]所規定的良好實驗室規范原則，或歐盟委員會或化學品管理局認可的其他國際標準，并按照新的保護試驗動物指令2010/63/EU(取代86/609/EEC)的規定進行。

歐盟REACH法規規定，注冊數據需要執行2004/10/EC指令的規定，該指令規定所有從事化學物質(化妝品、工業化學品、藥品、食品添加劑和動物飼料添加劑等)對人體、動物的非臨床試驗和環境影響研究的實驗室必須取得官方的GLP認可，只有GLP實驗室出具的數據才能被其他成員國和國家接受。而2004/9/EC指令規定各成員國應指定各國行政主管部門負責國內GLP實驗室的監督檢查和項目審核，由這些機構根據該指令附件1對實驗室進行GLP符合性檢查，并確認GLP測試項目是否符合GLP規范[12]。如果檢查和審核結果符合GLP要求，成員國國家出具實驗室的認可聲明，聲明實驗室及其進行的試驗符合GLP要求，聲明采用如下格式“根據指令2004/9/EC，(具體時間)，開展了GLP符合性評估”。因每個成員國的測試機構數量、測試機構類型、監管機構設立、管理范圍和安排等不同，每年各成員國須編寫本國的GLP執行情況報告，向歐盟委員會和法定委員會提交其檢查的實驗室名單、執行檢查的時間以及簡要的檢查結論，并將檢查結果告知其他成員國。

表2 經濟合作與發展組織的良好實驗室規范(OECD GLP)監管體系文件清單Table 2 Document list of Good Laboratory Practice compliance system of Organization for Economic Co-operation and Development (OECD GLP)

續表2序號No.文件名稱Name of documents19試驗樣品的管理、識別和使用(2018年)Advisory Document of the Working Group on Good Laboratory Practice on the Management, Characterisation and Use of Test Items (2018)

各成員國必須建立GLP符合性管理計劃，目的是確保本國試驗機構執行GLP管理規范，數據滿足要求。GLP符合性管理計劃主要內容包括：計劃管理的范圍和程度；測試機構在計劃范圍內的GLP符合性聲明(管理法規下的健康和環境的安全性數據強制要求是GLP數據，因此，如果測試機構符合國家監管機構的GLP管理要求，需要有相應的程序聲明其符合GLP)；建立測試機構檢查和項目審核的信息清單；規定檢查員具有進入試驗機構和獲取數據的權利(包括樣本、標準操作規程和其他文件等)；說明測試機構GLP檢查流程和報告審核流程；說明測試機構檢查報告審核的后管理程序等。

歐盟GLP工作組規定每2年執行一次GLP檢查，一般各成員國會規定2～3年實施一次檢查。不同機構的檢查耗時不同，有的檢查時間較長，比如在比較大型的測試機構，檢查時間可能會達到10 d。檢查員會檢查所有與GLP相關的文件和程序，并對正在進行或完成的項目進行審核。檢查結束后，檢查員會給出其發現的問題，但是大多數檢查員不會立刻給出機構符合性的結論，會在收到各機構的整改措施后給出結果。除了常規的機構檢查，還會應各數據受理部門或國外監管部門的要求，開展項目審核。大多數情況下，這些有因項目審核，會比常規機構檢查中開展的項目審核更為復雜和具體。

1.4 日本

1973年，日本頒布《化學物質審查與生產控制法》(Act on the Evaluation of Chemical Substances and Regulation of Their Manufacture)(簡稱化審法)，建立了日本工業化學品申報和評估體系。2009年，新修訂的《化審法》實施，化學物質管理由“危害”管理向“風險”管理轉變。2011年，日本厚生勞動省、環境省和經產省聯合對《新化學物質測試試驗機構GLP符合性規定》進行了修訂，要求在執行新化學物質測試、優先評估化學物質和監視化學物質危害性調查中，開展實驗的機構必須符合GLP原則。根據法規賦予的職責和管理權限，厚生勞動省(Ministry of Health, Labor and Welfare, MHLW)主要負責毒理學測試審核，經濟產業省(Ministry of Economy, Trade and Industry, METI)主要負責生物蓄積和生物降解測試的審核，環境省(Ministry of the Environment, MOE)主要負責生態毒理學測試的審核，同時它們各自還兼具制定相應的GLP指南和規定的職能。

以日本環境省的GLP監管為例，日本環境省GLP監管范圍包括：(1)根據《化審法》第3章或第7章規定，以新化學物質生產、進口或出口申報為目的，或者根據《化審法》第10條第1款規定，以提交優先評估化學物質特性測試結果為目的，或者根據《化審法》第10章第2條或者14章第1條，以提交化學物質危害特性測試報告為目的，開展生態毒理測試的機構或者機構雇員(以下簡稱“申報人”)；(2)受申報人(包括委托實驗室，以及申報表上提供測試結果的國外廠商的實驗室)委托，開展生態毒理測試的試驗機構；(3)應申請人要求，根據指南對測試機構的GLP符合性進行檢查，檢查員包括日本環境省GLP官員和技術專家[13]。

日本是OECD成員國之一，遵從OECD GLP原則、監管程序和技術準則。同時，為給其國內化學品GLP機構符合性檢查提供依據，日本環境省研究制訂了相應的管理體系文件，包括GLP遵循監督管理程序和檢查手冊、配套表格等，如表3所示[14]。

表3 日本環境省化學物質GLP管理體系文件清單Table 3 Document list of GLP compliance system of Japan

2 我國化學品GLP監管現狀與問題(Current Situation and Problems of GLP Compliance in China)

2.1 監管現狀

2003年，原國家環境保護總局發布實施《新化學物質環境管理辦法》對新化學物質實行生產前和進口前申報登記制度，規定新化學物質生態毒理學數據必須包括在中國境內用中國的供試生物完成的測試數據。為保證新化學物質登記測試數據的真實性、準確性，自2008年開始，原環境保護部參照OECD GLP原則，啟動新化學物質生態毒理測試實驗室檢查。2010年《新化學物質環境管理辦法》修訂實施，第19條明確規定“為新化學物質申請提供測試數據的境內測試機構，應為環境保護部公告的化學物質測試機構，并接受環境保護部的監督和檢查。境內測試機構應當遵守環境保護部頒布的化學品測試合格實驗室導則，并按照化學品測試導則或化學品測試相關國家標準，開展新化學物質生態毒理學特性測試”，為開展化學品GLP監管工作提供了法規保障。2012年原環境保護部制定發布《化學品測試合格實驗室管理辦法》，將OECD GLP原則要求引入化學品GLP監管，標志著我國化學品GLP建設向前邁出了重要一步。

2016年，原環境保護部對GLP的監管模式做了調整，由事先檢查考核變為事中事后監管。為配合新的管理模式，原環境保護部發布《關于規范化學品測試機構的公告》(2016年第85號)[15]、《新化學物質環境管理登記生態毒理測試數據現場核查指南(2017年第70號)》[16]，作為開展新化學物質測試數據質量監管的依據，強化了對提交的新化學物質生態毒理測試數據的現場核查和信息公開。公告發布實施后，自2017年起，生態環境部正式取消化學品測試機構評審及公告制度，要求為新化學物質登記提供注冊數據的境內機構，進行GLP符合性自我檢查，并就是否遵從GLP原則發表自我聲明。加強信息公開，要求測試機構在其官網進行信息公開，包括測試機構名稱、地址、法人或機構負責人、生態毒理測試項目和儀器設備等信息。加強對測試數據的審核和后期監管，針對提交的新化學物質登記測試數據進行審核，建立風險監管機制，對于不符合GLP原則的測試數據一經查實，不予用于新化學物質注冊登記。對提供虛假聲明的、偽造原始記錄的、偽造測試結果的和出具虛假報告的測試機構，依法依規將其失信記錄納入其環境信用記錄，并向社會公開。

2.2 存在問題

我國化學品GLP監管體系建設起步較晚，相比較發達國家化學品GLP監管及其已建立的GLP體系來說都存在一定差距。主要表現在：

(1)化學品GLP管理基礎薄弱。我國國內開展化學品GLP監管正式起步時間是2012年，依據是原環境保護部部令《新化學物質環境管理辦法》，相比美國、日本及歐盟的化學品GLP監管法規和體系來說，我國國內化學物質GLP監管不僅起步晚，而且遵從的法律位階也較低，僅為一部部門規章。

(2)化學品GLP監管體系不健全。監管部門建立完善的GLP監管體系，是開展國際數據互認的前提。目前，我國國內開展化學品GLP監管配套技術文件只有生態環境部發布的2份公告以及國家認監委發布的GLP原則系列國標，針對開展化學品GLP監管程序、配套表格、檢查報告格式和化學品測試試驗方法等均未經標準化。

(3)化學品GLP體系監管人員缺乏。發達國家化學品GLP監管均為專職的檢查員，其國內藥品、農藥GLP檢查員也日趨專職化，以促使GLP的檢查更加公平、公正。但我國化學品GLP的檢查員幾乎都是兼職，不能滿足當前化學品GLP監管體系發展運行的需要，尤其是熟悉化學品GLP體系和化學品測試技術標準同時兼具檢查技能的人才更加緊缺。

(4)化學品GLP國際合作與交流較少。化學品GLP監管人力物力缺乏，國務院生態環境行政主管部門尚未與發達國家GLP主管機構建立起固定的合作機制，參與國際GLP相關工作會議與培訓交流較少，一定程度上影響了GLP專業人才的建設和培養。

3 經驗啟示(Experiences and enlightenment)

通過分析研究美國、歐盟和日本等國家和組織的GLP法規要求和監管體系，發現各國實施GLP監管都有明確的法規授權，而且US EPA對農藥、工業化學品注冊登記數據執行的GLP監管屬于執法檢查，如果檢查過程中出現影響數據質量的嚴重偏離，US EPA可對開展測試的機構進行民事或刑事處罰。歐盟等成員國對GLP的監管主要采取事前準入的認證制度，各成員國按照本國化學物質管理法規的要求，在遵從OECD GLP原則的前提下，結合各國化學物質管理實際建立本國的化學物質GLP監管體系，同時輔以事中事后檢查，管理更為嚴謹。日本針對醫藥、農藥和化學品分別建立了由不同監管部門負責的GLP監管體系，但因同屬OECD成員國，采用的監管模式與歐盟類似。

考慮到國內化學品環境管理的發展歷程，如何有針對性地建立既具有中國特色，又能推動數據互認的GLP監管體系，在借鑒學習發達國家化學品GLP監管經驗的基礎上，提出如下對策建議：

(1)加強化學品專項立法，明確化學品GLP監管的法律授權。在法律層面明確化學品GLP監管的模式，是采用美國式的執法檢查還是采用OECD成員國事前準入檢查認證，需要統籌考慮國際數據互認的要求以及國內藥品、農藥現有的GLP監管模式和現有化學品GLP的監管實際。只有在明確的法律授權下，建立集事前、事中和事后全過程的GLP監管體系，才能真正確保化學品測試數據質量。

(2)加快推進GLP監管體系技術支持文件的研究制訂。學習借鑒國內外GLP監管體系構建經驗，梳理現階段化學品GLP監管環節，查漏補缺，加快推進化學品測試數據質量管理、化學品測試良好實驗室規范準則、檢查員手冊和化學品測試系列方法等配套文件的研究制訂和標準化工作，逐漸完善化學品GLP監管體系，為開展數據互認奠定基礎。

(3)加強化學品GLP監管專業人才建設培養。現有化學品GLP體系建設水平基礎薄弱，專業人才稀缺，需要監管部門創造更多的機會，如組織參加OECD GLP檢查員培訓、以觀察員身份參加OECD GLP工作組會和邀請外方GLP專家來華授課等形式，逐步提升國內GLP監管人員和專家能力。

(4)建設化學品GLP監管信息化平臺。充分利用信息化科技手段，建設集樣品管理、試驗項目管理、檢查專家管理、現場核查和結果公示等多模塊協同的化學品GLP監管信息化平臺，實現GLP事中事后監管，提高GLP監管效率和執行力度。

(5)積極拓展與國際相關領域的合作交流。加強與國外GLP監管機構間的交流與合作，通過互相參與GLP現場檢查實踐、人員短期交流互訪等合作形式，逐步提高國內GLP檢查人員水平和能力。

致謝：感謝生態環境部南京環境科學研究所石利利研究員在文章修改中給予的幫助。