國(guó)際化學(xué)品GLP監(jiān)管體系發(fā)展概況與啟示

葛海虹，趙靜，王蕾，劉濟(jì)寧，韋洪蓮,*

1. 生態(tài)環(huán)境部固體廢物與化學(xué)品管理技術(shù)中心，北京100029 2. 生態(tài)環(huán)境部南京環(huán)境科學(xué)研究所，南京 210042

良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(Good Laboratory Practice, GLP)始于20世紀(jì)70年代，主要針對(duì)當(dāng)時(shí)醫(yī)藥非臨床測(cè)試中出現(xiàn)的一些影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的普遍問題，如試驗(yàn)計(jì)劃不詳細(xì)、試驗(yàn)過程無法追溯、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理混亂、試驗(yàn)數(shù)據(jù)不準(zhǔn)確不完整、出具的報(bào)告質(zhì)量低、甚至提供虛假數(shù)據(jù)等，進(jìn)而逐步通過立法建立GLP體系來解決上述問題。GLP主要應(yīng)用于登記、行政許可及滿足管理法規(guī)所需為目的的非臨床健康和環(huán)境安全評(píng)價(jià)試驗(yàn)，適用對(duì)象包括醫(yī)藥、農(nóng)藥、獸藥、工業(yè)化學(xué)品、化妝品和食品/飼料添加劑等；應(yīng)用范圍包括實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)、溫室試驗(yàn)和田間試驗(yàn)。各國(guó)實(shí)施GLP的目的主要有3點(diǎn)：一是確保測(cè)試結(jié)果的真實(shí)性、完整性和可靠性，為行政審批提供高質(zhì)量的數(shù)據(jù)；二是保證測(cè)試數(shù)據(jù)的統(tǒng)一性、規(guī)范性和可比性，實(shí)現(xiàn)測(cè)試數(shù)據(jù)的相互認(rèn)可；三是促進(jìn)測(cè)試質(zhì)量的提高，通過加入數(shù)據(jù)互認(rèn)(Mutual Acceptance of Data, MAD)，避免重復(fù)試驗(yàn)，節(jié)約成本。

美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(United States Food and Drug Administration, US FDA)是最先制定并執(zhí)行GLP管理法規(guī)的監(jiān)管部門，之后美國(guó)環(huán)境保護(hù)局(United States Environmental Protection Agency, US EPA)、經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(Organization for Economic Co-operation and Development, OECD)以及日本和英國(guó)的相關(guān)管理部門等紛紛效仿。我國(guó)最早開展GLP的領(lǐng)域是藥品，目前已從藥品拓展到農(nóng)藥、新化學(xué)物質(zhì)(工業(yè)化學(xué)品)等領(lǐng)域，相關(guān)監(jiān)管部門分別建立了相應(yīng)的GLP監(jiān)管體系。本文以工業(yè)化學(xué)品為例，系統(tǒng)梳理國(guó)內(nèi)外化學(xué)品GLP監(jiān)管體系特點(diǎn)，分析我國(guó)化學(xué)品GLP監(jiān)管現(xiàn)狀與問題，提出完善我國(guó)化學(xué)品GLP監(jiān)管體系的對(duì)策建議。

1 國(guó)外GLP監(jiān)管體系特點(diǎn)(Characteristics of foreign GLP compliance system)

1.1 美國(guó)

US FDA在1975年開展毒理學(xué)試驗(yàn)檢查時(shí)，發(fā)現(xiàn)一些試驗(yàn)機(jī)構(gòu)在非臨床研究中存在原始數(shù)據(jù)和申報(bào)資料不符、試驗(yàn)?zāi)康暮驮O(shè)計(jì)存疑和部分?jǐn)?shù)據(jù)造假等諸多問題，為此，提出制訂一個(gè)可以強(qiáng)制執(zhí)行的有法律效力的法規(guī)。1978年，US FDA通過行政立法，頒布藥品注冊(cè)毒理試驗(yàn)質(zhì)量管理規(guī)范，并列入了聯(lián)邦法規(guī)。

隨后，US EPA通過行政立法，根據(jù)《聯(lián)邦殺蟲劑、殺菌劑和殺鼠劑管理法》(FIFRA)及《有毒物質(zhì)控制法》(TSCA)授權(quán)，頒布實(shí)施2個(gè)GLP法規(guī)：《殺蟲劑、殺菌劑和殺鼠劑管理法 良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)》(FIFRA PART 160—Good Laboratory Practice Standards, FIFRA-GLP)[1]和《有毒物質(zhì)控制法 良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范標(biāo)準(zhǔn)》(TSCA PART 792—Good Laboratory Practice Standards, TSCA-GLP)[2]，前者適用于向US EPA提交的用于農(nóng)藥市場(chǎng)準(zhǔn)入或研究的任何測(cè)試項(xiàng)目，后者適用于任何在美國(guó)司法管轄下生產(chǎn)、銷售、處理、使用和處置的任何化學(xué)物質(zhì)對(duì)人體健康和環(huán)境的效應(yīng)測(cè)試項(xiàng)目，于1989年正式實(shí)施。

根據(jù)TSCA-GLP和FIFRA-GLP法規(guī)要求，有毒物質(zhì)注冊(cè)提交的GLP數(shù)據(jù)由污染預(yù)防和有毒物質(zhì)辦公室(Office of Pollution Prevention and Toxics, OPPT)負(fù)責(zé)審查，農(nóng)藥注冊(cè)提交的數(shù)據(jù)由農(nóng)藥項(xiàng)目辦公室(Office of Pesticide Programs, OPP)負(fù)責(zé)審查。US EPA執(zhí)行與合規(guī)保證辦公室(Office of Enforcement and Compliance Assurance, OECA)則負(fù)責(zé)GLP遵循監(jiān)管程序的建立和執(zhí)行，根據(jù)“符合性執(zhí)行計(jì)劃”，負(fù)責(zé)對(duì)GLP實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)檢查和數(shù)據(jù)審核，即GLP執(zhí)法檢查。為此，OECA建立了包括GLP法規(guī)、GLP公告文件、GLP項(xiàng)目檢查的標(biāo)準(zhǔn)操作程序、被檢查的GLP實(shí)驗(yàn)室清單和GLP執(zhí)行響應(yīng)政策等一系列技術(shù)指導(dǎo)文件(表1)[3]。

US EPA的GLP符合性監(jiān)管以事中事后執(zhí)法檢查為主，僅針對(duì)向US EPA提交GLP數(shù)據(jù)的測(cè)試機(jī)構(gòu)進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)場(chǎng)檢查和數(shù)據(jù)審核。檢查一般分為3個(gè)步驟：(1)預(yù)檢查篩選階段：通過搜索GLP實(shí)驗(yàn)室信息和項(xiàng)目審核(LISA)數(shù)據(jù)庫(kù)，OECA從已經(jīng)開展GLP測(cè)試并提交給化學(xué)品安全與污染防治辦公室(Office of Chemical Safety and Pollution Prevention, OCSPP)的實(shí)驗(yàn)室中選擇檢查目標(biāo)，然后設(shè)定一系列權(quán)重參數(shù)，比如上次檢查的時(shí)間、上次檢查結(jié)果的偏離嚴(yán)重程度、實(shí)驗(yàn)室提交項(xiàng)目的數(shù)量以及篩選被檢查的實(shí)驗(yàn)室清單。有時(shí)還會(huì)通過其他方式選擇實(shí)驗(yàn)室，比如收到的投訴數(shù)量。在實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查前10天左右，通知被檢查實(shí)驗(yàn)室。(2)檢查階段或者實(shí)驗(yàn)室現(xiàn)場(chǎng)檢查：一般來說，常規(guī)的檢查方式是現(xiàn)場(chǎng)檢查時(shí)同期開展項(xiàng)目審核。但是在2012年，US EPA建議檢查員在實(shí)施現(xiàn)場(chǎng)檢查前，先對(duì)測(cè)試機(jī)構(gòu)提交的項(xiàng)目進(jìn)行審核以了解其GLP遵循情況。(3)檢查后階段：在完成現(xiàn)場(chǎng)檢查后，檢查員會(huì)根據(jù)對(duì)應(yīng)的GLP法規(guī)下的執(zhí)行響應(yīng)政策劃分GLP遵循級(jí)別，如果檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重的違規(guī)情況，會(huì)根據(jù)相應(yīng)的法規(guī)進(jìn)行處罰。

表1 美國(guó)環(huán)境保護(hù)局(US EPA)良好實(shí)驗(yàn)室(GLP)監(jiān)管體系文件清單Table 1 Document list of Good Laboratory Practice (GLP) compliance system of United States Environmental Protection Agency (US EPA)

US EPA認(rèn)為GLP測(cè)試機(jī)構(gòu)涉及的測(cè)試領(lǐng)域范圍及跨度較大，毒理實(shí)驗(yàn)質(zhì)量保證程序較為復(fù)雜，對(duì)這些實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行認(rèn)可或認(rèn)證管理是不實(shí)際的。

1.2 經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織

1978年，經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)商討制訂統(tǒng)一的GLP規(guī)范和有效的實(shí)施方案，成立GLP工作組。1981年，OECD理事會(huì)通過《經(jīng)合組織理事會(huì)關(guān)于化學(xué)品評(píng)估數(shù)據(jù)互認(rèn)(MAD)》的決議[5]，指出“成員國(guó)以評(píng)估為目的和其他用途的有關(guān)保護(hù)人類健康和環(huán)境的按照OECD試驗(yàn)準(zhǔn)則和良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(GLP)原則產(chǎn)生的數(shù)據(jù)，在其他會(huì)員國(guó)應(yīng)被接受”，該決議規(guī)定的政策范圍為OECD所有成員國(guó)，用于化學(xué)品評(píng)估產(chǎn)生的安全數(shù)據(jù)在另一成員國(guó)不必再以安全評(píng)估為目的進(jìn)行重復(fù)測(cè)試。

Welcome to the world beard competition（世界胡須錦標(biāo)賽）in Germany（德國(guó)）!Here，you can see funny beards.Three hundred men with beards from different countries come together.The one with the most special（特別的）beard wins.

1989年，《經(jīng)合組織理事會(huì)關(guān)于良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范符合性建議的決議》建議，通過政府的檢查和項(xiàng)目審核來監(jiān)督GLP的符合情況，以及建立一個(gè)成員國(guó)間的監(jiān)控和數(shù)據(jù)接收部門。該決議還要求各國(guó)協(xié)調(diào)GLP符合性驗(yàn)證系統(tǒng)，以便各國(guó)間交流測(cè)試研究數(shù)據(jù)信息時(shí)能使用相同的術(shù)語，也使各成員國(guó)能了解并信賴符合性監(jiān)督工作。決議主要內(nèi)容包括：所在國(guó)家建立基于實(shí)驗(yàn)室檢查和項(xiàng)目審核的GLP符合性監(jiān)督程序；委派一個(gè)或多個(gè)國(guó)家行政部門履行GLP符合性監(jiān)督；要求測(cè)試機(jī)構(gòu)聲明測(cè)試項(xiàng)目符合GLP原則和國(guó)家相關(guān)的GLP法規(guī)。該決議帶有3個(gè)附件，分別是符合性監(jiān)督程序的修訂導(dǎo)則、良好實(shí)驗(yàn)室檢查和項(xiàng)目審核修訂導(dǎo)則、關(guān)于GLP符合性監(jiān)督程序信息交流修訂導(dǎo)則[6]。

1997年，越來越多的非成員國(guó)顯示出對(duì)化學(xué)品評(píng)估數(shù)據(jù)互認(rèn)協(xié)議的濃厚興趣，OECD出臺(tái)了《經(jīng)合組織理事會(huì)關(guān)于非成員國(guó)遵守經(jīng)合組織理事會(huì)關(guān)于化學(xué)品數(shù)據(jù)互認(rèn)的決議》，主要內(nèi)容包括：非成員國(guó)加入數(shù)據(jù)互認(rèn)體系的意愿和能力；非成員國(guó)加入該體系的權(quán)利和義務(wù)；非成員國(guó)遵守相關(guān)規(guī)定情況接受檢查的要求等。該決議決定適當(dāng)擴(kuò)大MAD的國(guó)際參與程度，對(duì)非成員國(guó)開放，并對(duì)加入MAD的非成員國(guó)提出了相應(yīng)的程序和要求[7-8]。

依據(jù)決議的規(guī)定，非OECD國(guó)家加入MAD的基本要求和程序主要包括5個(gè)方面：(1)本國(guó)必須建立GLP實(shí)施和監(jiān)管體系；(2)由相關(guān)政府行政部門向OECD遞交申請(qǐng)；(3)提交OECD理事會(huì)討論進(jìn)入正式加入程序；(4)由OECD選派成員國(guó)專家到申請(qǐng)國(guó)進(jìn)行GLP符合性檢查；(5)在GLP工作組會(huì)議上審議通過并報(bào)OECD理事會(huì)批準(zhǔn)。這些前提是提交測(cè)試數(shù)據(jù)的測(cè)試實(shí)驗(yàn)室必須符合OECD GLP準(zhǔn)則。

歷經(jīng)40多年的發(fā)展和修訂，目前OECD GLP原則已在世界范圍內(nèi)得到廣泛接受和實(shí)施，適用于醫(yī)藥、農(nóng)藥、工業(yè)化學(xué)品、化妝品和食品/飼料添加劑等領(lǐng)域。OECD GLP準(zhǔn)則和監(jiān)督管理系列指南是世界范圍內(nèi)GLP管理的基礎(chǔ)，包括GLP原則、一致性文件、建議性文件和立場(chǎng)文件等19份指導(dǎo)性文件[9]，如表2所示。

1.3 歐盟

歐盟《關(guān)于化學(xué)品注冊(cè)、評(píng)估、授權(quán)與限制的法規(guī)》(Registration Evaluation Authorisation and Restriction of Chemicals, REACH)將所有化學(xué)物質(zhì)納入到管理范圍之內(nèi)(除去“豁免物質(zhì)”)，通過單一的法規(guī)和統(tǒng)一的方法來控制現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)和新化學(xué)物質(zhì)的生產(chǎn)、上市銷售和使用，建立了一套完整的關(guān)于化學(xué)品登記、評(píng)估、許可和限制制度的規(guī)定[10]。REACH法規(guī)第13條(生產(chǎn)物質(zhì)固有特性信息的一般要求)第3款和第4款分別對(duì)化學(xué)物質(zhì)的固有屬性數(shù)據(jù)(如生態(tài)毒理、毒理學(xué)數(shù)據(jù))試驗(yàn)要求進(jìn)行了規(guī)定。其中，第3款規(guī)定：當(dāng)要求對(duì)物質(zhì)進(jìn)行試驗(yàn)以獲取關(guān)于物質(zhì)固有特性的信息時(shí)，則應(yīng)按照歐盟委員會(huì)法規(guī)中所規(guī)定的試驗(yàn)方法或依照歐盟委員會(huì)或化學(xué)品管理局認(rèn)為適當(dāng)?shù)钠渌麌?guó)際試驗(yàn)方法進(jìn)行此類試驗(yàn)。只要能滿足附件XI(調(diào)整附件VII至附件X規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)檢測(cè)體制的通用規(guī)則)中規(guī)定的條件，物質(zhì)固有特性的信息可按照其他試驗(yàn)方法獲取。第4款規(guī)定：適用時(shí)，生態(tài)毒理學(xué)和毒理學(xué)試驗(yàn)以及分析應(yīng)按照2004/10/EC號(hào)指令[11]所規(guī)定的良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范原則，或歐盟委員會(huì)或化學(xué)品管理局認(rèn)可的其他國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)，并按照新的保護(hù)試驗(yàn)動(dòng)物指令2010/63/EU(取代86/609/EEC)的規(guī)定進(jìn)行。

歐盟REACH法規(guī)規(guī)定，注冊(cè)數(shù)據(jù)需要執(zhí)行2004/10/EC指令的規(guī)定，該指令規(guī)定所有從事化學(xué)物質(zhì)(化妝品、工業(yè)化學(xué)品、藥品、食品添加劑和動(dòng)物飼料添加劑等)對(duì)人體、動(dòng)物的非臨床試驗(yàn)和環(huán)境影響研究的實(shí)驗(yàn)室必須取得官方的GLP認(rèn)可，只有GLP實(shí)驗(yàn)室出具的數(shù)據(jù)才能被其他成員國(guó)和國(guó)家接受。而2004/9/EC指令規(guī)定各成員國(guó)應(yīng)指定各國(guó)行政主管部門負(fù)責(zé)國(guó)內(nèi)GLP實(shí)驗(yàn)室的監(jiān)督檢查和項(xiàng)目審核，由這些機(jī)構(gòu)根據(jù)該指令附件1對(duì)實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行GLP符合性檢查，并確認(rèn)GLP測(cè)試項(xiàng)目是否符合GLP規(guī)范[12]。如果檢查和審核結(jié)果符合GLP要求，成員國(guó)國(guó)家出具實(shí)驗(yàn)室的認(rèn)可聲明，聲明實(shí)驗(yàn)室及其進(jìn)行的試驗(yàn)符合GLP要求，聲明采用如下格式“根據(jù)指令2004/9/EC，(具體時(shí)間)，開展了GLP符合性評(píng)估”。因每個(gè)成員國(guó)的測(cè)試機(jī)構(gòu)數(shù)量、測(cè)試機(jī)構(gòu)類型、監(jiān)管機(jī)構(gòu)設(shè)立、管理范圍和安排等不同，每年各成員國(guó)須編寫本國(guó)的GLP執(zhí)行情況報(bào)告，向歐盟委員會(huì)和法定委員會(huì)提交其檢查的實(shí)驗(yàn)室名單、執(zhí)行檢查的時(shí)間以及簡(jiǎn)要的檢查結(jié)論，并將檢查結(jié)果告知其他成員國(guó)。

表2 經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織的良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范(OECD GLP)監(jiān)管體系文件清單Table 2 Document list of Good Laboratory Practice compliance system of Organization for Economic Co-operation and Development (OECD GLP)

續(xù)表2序號(hào)No.文件名稱Name of documents19試驗(yàn)樣品的管理、識(shí)別和使用(2018年)Advisory Document of the Working Group on Good Laboratory Practice on the Management, Characterisation and Use of Test Items (2018)

各成員國(guó)必須建立GLP符合性管理計(jì)劃，目的是確保本國(guó)試驗(yàn)機(jī)構(gòu)執(zhí)行GLP管理規(guī)范，數(shù)據(jù)滿足要求。GLP符合性管理計(jì)劃主要內(nèi)容包括：計(jì)劃管理的范圍和程度；測(cè)試機(jī)構(gòu)在計(jì)劃范圍內(nèi)的GLP符合性聲明(管理法規(guī)下的健康和環(huán)境的安全性數(shù)據(jù)強(qiáng)制要求是GLP數(shù)據(jù)，因此，如果測(cè)試機(jī)構(gòu)符合國(guó)家監(jiān)管機(jī)構(gòu)的GLP管理要求，需要有相應(yīng)的程序聲明其符合GLP)；建立測(cè)試機(jī)構(gòu)檢查和項(xiàng)目審核的信息清單；規(guī)定檢查員具有進(jìn)入試驗(yàn)機(jī)構(gòu)和獲取數(shù)據(jù)的權(quán)利(包括樣本、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程和其他文件等)；說明測(cè)試機(jī)構(gòu)GLP檢查流程和報(bào)告審核流程；說明測(cè)試機(jī)構(gòu)檢查報(bào)告審核的后管理程序等。

歐盟GLP工作組規(guī)定每2年執(zhí)行一次GLP檢查，一般各成員國(guó)會(huì)規(guī)定2～3年實(shí)施一次檢查。不同機(jī)構(gòu)的檢查耗時(shí)不同，有的檢查時(shí)間較長(zhǎng)，比如在比較大型的測(cè)試機(jī)構(gòu)，檢查時(shí)間可能會(huì)達(dá)到10 d。檢查員會(huì)檢查所有與GLP相關(guān)的文件和程序，并對(duì)正在進(jìn)行或完成的項(xiàng)目進(jìn)行審核。檢查結(jié)束后，檢查員會(huì)給出其發(fā)現(xiàn)的問題，但是大多數(shù)檢查員不會(huì)立刻給出機(jī)構(gòu)符合性的結(jié)論，會(huì)在收到各機(jī)構(gòu)的整改措施后給出結(jié)果。除了常規(guī)的機(jī)構(gòu)檢查，還會(huì)應(yīng)各數(shù)據(jù)受理部門或國(guó)外監(jiān)管部門的要求，開展項(xiàng)目審核。大多數(shù)情況下，這些有因項(xiàng)目審核，會(huì)比常規(guī)機(jī)構(gòu)檢查中開展的項(xiàng)目審核更為復(fù)雜和具體。

1.4 日本

1973年，日本頒布《化學(xué)物質(zhì)審查與生產(chǎn)控制法》(Act on the Evaluation of Chemical Substances and Regulation of Their Manufacture)(簡(jiǎn)稱化審法)，建立了日本工業(yè)化學(xué)品申報(bào)和評(píng)估體系。2009年，新修訂的《化審法》實(shí)施，化學(xué)物質(zhì)管理由“危害”管理向“風(fēng)險(xiǎn)”管理轉(zhuǎn)變。2011年，日本厚生勞動(dòng)省、環(huán)境省和經(jīng)產(chǎn)省聯(lián)合對(duì)《新化學(xué)物質(zhì)測(cè)試試驗(yàn)機(jī)構(gòu)GLP符合性規(guī)定》進(jìn)行了修訂，要求在執(zhí)行新化學(xué)物質(zhì)測(cè)試、優(yōu)先評(píng)估化學(xué)物質(zhì)和監(jiān)視化學(xué)物質(zhì)危害性調(diào)查中，開展實(shí)驗(yàn)的機(jī)構(gòu)必須符合GLP原則。根據(jù)法規(guī)賦予的職責(zé)和管理權(quán)限，厚生勞動(dòng)省(Ministry of Health, Labor and Welfare, MHLW)主要負(fù)責(zé)毒理學(xué)測(cè)試審核，經(jīng)濟(jì)產(chǎn)業(yè)省(Ministry of Economy, Trade and Industry, METI)主要負(fù)責(zé)生物蓄積和生物降解測(cè)試的審核，環(huán)境省(Ministry of the Environment, MOE)主要負(fù)責(zé)生態(tài)毒理學(xué)測(cè)試的審核，同時(shí)它們各自還兼具制定相應(yīng)的GLP指南和規(guī)定的職能。

以日本環(huán)境省的GLP監(jiān)管為例，日本環(huán)境省GLP監(jiān)管范圍包括：(1)根據(jù)《化審法》第3章或第7章規(guī)定，以新化學(xué)物質(zhì)生產(chǎn)、進(jìn)口或出口申報(bào)為目的，或者根據(jù)《化審法》第10條第1款規(guī)定，以提交優(yōu)先評(píng)估化學(xué)物質(zhì)特性測(cè)試結(jié)果為目的，或者根據(jù)《化審法》第10章第2條或者14章第1條，以提交化學(xué)物質(zhì)危害特性測(cè)試報(bào)告為目的，開展生態(tài)毒理測(cè)試的機(jī)構(gòu)或者機(jī)構(gòu)雇員(以下簡(jiǎn)稱“申報(bào)人”)；(2)受申報(bào)人(包括委托實(shí)驗(yàn)室，以及申報(bào)表上提供測(cè)試結(jié)果的國(guó)外廠商的實(shí)驗(yàn)室)委托，開展生態(tài)毒理測(cè)試的試驗(yàn)機(jī)構(gòu)；(3)應(yīng)申請(qǐng)人要求，根據(jù)指南對(duì)測(cè)試機(jī)構(gòu)的GLP符合性進(jìn)行檢查，檢查員包括日本環(huán)境省GLP官員和技術(shù)專家[13]。

日本是OECD成員國(guó)之一，遵從OECD GLP原則、監(jiān)管程序和技術(shù)準(zhǔn)則。同時(shí)，為給其國(guó)內(nèi)化學(xué)品GLP機(jī)構(gòu)符合性檢查提供依據(jù)，日本環(huán)境省研究制訂了相應(yīng)的管理體系文件，包括GLP遵循監(jiān)督管理程序和檢查手冊(cè)、配套表格等，如表3所示[14]。

表3 日本環(huán)境省化學(xué)物質(zhì)GLP管理體系文件清單Table 3 Document list of GLP compliance system of Japan

2 我國(guó)化學(xué)品GLP監(jiān)管現(xiàn)狀與問題(Current Situation and Problems of GLP Compliance in China)

2.1 監(jiān)管現(xiàn)狀

2003年，原國(guó)家環(huán)境保護(hù)總局發(fā)布實(shí)施《新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理辦法》對(duì)新化學(xué)物質(zhì)實(shí)行生產(chǎn)前和進(jìn)口前申報(bào)登記制度，規(guī)定新化學(xué)物質(zhì)生態(tài)毒理學(xué)數(shù)據(jù)必須包括在中國(guó)境內(nèi)用中國(guó)的供試生物完成的測(cè)試數(shù)據(jù)。為保證新化學(xué)物質(zhì)登記測(cè)試數(shù)據(jù)的真實(shí)性、準(zhǔn)確性，自2008年開始，原環(huán)境保護(hù)部參照OECD GLP原則，啟動(dòng)新化學(xué)物質(zhì)生態(tài)毒理測(cè)試實(shí)驗(yàn)室檢查。2010年《新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理辦法》修訂實(shí)施，第19條明確規(guī)定“為新化學(xué)物質(zhì)申請(qǐng)?zhí)峁y(cè)試數(shù)據(jù)的境內(nèi)測(cè)試機(jī)構(gòu)，應(yīng)為環(huán)境保護(hù)部公告的化學(xué)物質(zhì)測(cè)試機(jī)構(gòu)，并接受環(huán)境保護(hù)部的監(jiān)督和檢查。境內(nèi)測(cè)試機(jī)構(gòu)應(yīng)當(dāng)遵守環(huán)境保護(hù)部頒布的化學(xué)品測(cè)試合格實(shí)驗(yàn)室導(dǎo)則，并按照化學(xué)品測(cè)試導(dǎo)則或化學(xué)品測(cè)試相關(guān)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)，開展新化學(xué)物質(zhì)生態(tài)毒理學(xué)特性測(cè)試”，為開展化學(xué)品GLP監(jiān)管工作提供了法規(guī)保障。2012年原環(huán)境保護(hù)部制定發(fā)布《化學(xué)品測(cè)試合格實(shí)驗(yàn)室管理辦法》，將OECD GLP原則要求引入化學(xué)品GLP監(jiān)管，標(biāo)志著我國(guó)化學(xué)品GLP建設(shè)向前邁出了重要一步。

2016年，原環(huán)境保護(hù)部對(duì)GLP的監(jiān)管模式做了調(diào)整，由事先檢查考核變?yōu)槭轮惺潞蟊O(jiān)管。為配合新的管理模式，原環(huán)境保護(hù)部發(fā)布《關(guān)于規(guī)范化學(xué)品測(cè)試機(jī)構(gòu)的公告》(2016年第85號(hào))[15]、《新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理登記生態(tài)毒理測(cè)試數(shù)據(jù)現(xiàn)場(chǎng)核查指南(2017年第70號(hào))》[16]，作為開展新化學(xué)物質(zhì)測(cè)試數(shù)據(jù)質(zhì)量監(jiān)管的依據(jù)，強(qiáng)化了對(duì)提交的新化學(xué)物質(zhì)生態(tài)毒理測(cè)試數(shù)據(jù)的現(xiàn)場(chǎng)核查和信息公開。公告發(fā)布實(shí)施后，自2017年起，生態(tài)環(huán)境部正式取消化學(xué)品測(cè)試機(jī)構(gòu)評(píng)審及公告制度，要求為新化學(xué)物質(zhì)登記提供注冊(cè)數(shù)據(jù)的境內(nèi)機(jī)構(gòu)，進(jìn)行GLP符合性自我檢查，并就是否遵從GLP原則發(fā)表自我聲明。加強(qiáng)信息公開，要求測(cè)試機(jī)構(gòu)在其官網(wǎng)進(jìn)行信息公開，包括測(cè)試機(jī)構(gòu)名稱、地址、法人或機(jī)構(gòu)負(fù)責(zé)人、生態(tài)毒理測(cè)試項(xiàng)目和儀器設(shè)備等信息。加強(qiáng)對(duì)測(cè)試數(shù)據(jù)的審核和后期監(jiān)管，針對(duì)提交的新化學(xué)物質(zhì)登記測(cè)試數(shù)據(jù)進(jìn)行審核，建立風(fēng)險(xiǎn)監(jiān)管機(jī)制，對(duì)于不符合GLP原則的測(cè)試數(shù)據(jù)一經(jīng)查實(shí)，不予用于新化學(xué)物質(zhì)注冊(cè)登記。對(duì)提供虛假聲明的、偽造原始記錄的、偽造測(cè)試結(jié)果的和出具虛假報(bào)告的測(cè)試機(jī)構(gòu)，依法依規(guī)將其失信記錄納入其環(huán)境信用記錄，并向社會(huì)公開。

2.2 存在問題

我國(guó)化學(xué)品GLP監(jiān)管體系建設(shè)起步較晚，相比較發(fā)達(dá)國(guó)家化學(xué)品GLP監(jiān)管及其已建立的GLP體系來說都存在一定差距。主要表現(xiàn)在：

(1)化學(xué)品GLP管理基礎(chǔ)薄弱。我國(guó)國(guó)內(nèi)開展化學(xué)品GLP監(jiān)管正式起步時(shí)間是2012年，依據(jù)是原環(huán)境保護(hù)部部令《新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理辦法》，相比美國(guó)、日本及歐盟的化學(xué)品GLP監(jiān)管法規(guī)和體系來說，我國(guó)國(guó)內(nèi)化學(xué)物質(zhì)GLP監(jiān)管不僅起步晚，而且遵從的法律位階也較低，僅為一部部門規(guī)章。

(2)化學(xué)品GLP監(jiān)管體系不健全。監(jiān)管部門建立完善的GLP監(jiān)管體系，是開展國(guó)際數(shù)據(jù)互認(rèn)的前提。目前，我國(guó)國(guó)內(nèi)開展化學(xué)品GLP監(jiān)管配套技術(shù)文件只有生態(tài)環(huán)境部發(fā)布的2份公告以及國(guó)家認(rèn)監(jiān)委發(fā)布的GLP原則系列國(guó)標(biāo)，針對(duì)開展化學(xué)品GLP監(jiān)管程序、配套表格、檢查報(bào)告格式和化學(xué)品測(cè)試試驗(yàn)方法等均未經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)化。

(3)化學(xué)品GLP體系監(jiān)管人員缺乏。發(fā)達(dá)國(guó)家化學(xué)品GLP監(jiān)管均為專職的檢查員，其國(guó)內(nèi)藥品、農(nóng)藥GLP檢查員也日趨專職化，以促使GLP的檢查更加公平、公正。但我國(guó)化學(xué)品GLP的檢查員幾乎都是兼職，不能滿足當(dāng)前化學(xué)品GLP監(jiān)管體系發(fā)展運(yùn)行的需要，尤其是熟悉化學(xué)品GLP體系和化學(xué)品測(cè)試技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)同時(shí)兼具檢查技能的人才更加緊缺。

(4)化學(xué)品GLP國(guó)際合作與交流較少?；瘜W(xué)品GLP監(jiān)管人力物力缺乏，國(guó)務(wù)院生態(tài)環(huán)境行政主管部門尚未與發(fā)達(dá)國(guó)家GLP主管機(jī)構(gòu)建立起固定的合作機(jī)制，參與國(guó)際GLP相關(guān)工作會(huì)議與培訓(xùn)交流較少，一定程度上影響了GLP專業(yè)人才的建設(shè)和培養(yǎng)。

3 經(jīng)驗(yàn)啟示(Experiences and enlightenment)

通過分析研究美國(guó)、歐盟和日本等國(guó)家和組織的GLP法規(guī)要求和監(jiān)管體系，發(fā)現(xiàn)各國(guó)實(shí)施GLP監(jiān)管都有明確的法規(guī)授權(quán)，而且US EPA對(duì)農(nóng)藥、工業(yè)化學(xué)品注冊(cè)登記數(shù)據(jù)執(zhí)行的GLP監(jiān)管屬于執(zhí)法檢查，如果檢查過程中出現(xiàn)影響數(shù)據(jù)質(zhì)量的嚴(yán)重偏離，US EPA可對(duì)開展測(cè)試的機(jī)構(gòu)進(jìn)行民事或刑事處罰。歐盟等成員國(guó)對(duì)GLP的監(jiān)管主要采取事前準(zhǔn)入的認(rèn)證制度，各成員國(guó)按照本國(guó)化學(xué)物質(zhì)管理法規(guī)的要求，在遵從OECD GLP原則的前提下，結(jié)合各國(guó)化學(xué)物質(zhì)管理實(shí)際建立本國(guó)的化學(xué)物質(zhì)GLP監(jiān)管體系，同時(shí)輔以事中事后檢查，管理更為嚴(yán)謹(jǐn)。日本針對(duì)醫(yī)藥、農(nóng)藥和化學(xué)品分別建立了由不同監(jiān)管部門負(fù)責(zé)的GLP監(jiān)管體系，但因同屬OECD成員國(guó)，采用的監(jiān)管模式與歐盟類似。

考慮到國(guó)內(nèi)化學(xué)品環(huán)境管理的發(fā)展歷程，如何有針對(duì)性地建立既具有中國(guó)特色，又能推動(dòng)數(shù)據(jù)互認(rèn)的GLP監(jiān)管體系，在借鑒學(xué)習(xí)發(fā)達(dá)國(guó)家化學(xué)品GLP監(jiān)管經(jīng)驗(yàn)的基礎(chǔ)上，提出如下對(duì)策建議：

(1)加強(qiáng)化學(xué)品專項(xiàng)立法，明確化學(xué)品GLP監(jiān)管的法律授權(quán)。在法律層面明確化學(xué)品GLP監(jiān)管的模式，是采用美國(guó)式的執(zhí)法檢查還是采用OECD成員國(guó)事前準(zhǔn)入檢查認(rèn)證，需要統(tǒng)籌考慮國(guó)際數(shù)據(jù)互認(rèn)的要求以及國(guó)內(nèi)藥品、農(nóng)藥現(xiàn)有的GLP監(jiān)管模式和現(xiàn)有化學(xué)品GLP的監(jiān)管實(shí)際。只有在明確的法律授權(quán)下，建立集事前、事中和事后全過程的GLP監(jiān)管體系，才能真正確保化學(xué)品測(cè)試數(shù)據(jù)質(zhì)量。

(2)加快推進(jìn)GLP監(jiān)管體系技術(shù)支持文件的研究制訂。學(xué)習(xí)借鑒國(guó)內(nèi)外GLP監(jiān)管體系構(gòu)建經(jīng)驗(yàn)，梳理現(xiàn)階段化學(xué)品GLP監(jiān)管環(huán)節(jié)，查漏補(bǔ)缺，加快推進(jìn)化學(xué)品測(cè)試數(shù)據(jù)質(zhì)量管理、化學(xué)品測(cè)試良好實(shí)驗(yàn)室規(guī)范準(zhǔn)則、檢查員手冊(cè)和化學(xué)品測(cè)試系列方法等配套文件的研究制訂和標(biāo)準(zhǔn)化工作，逐漸完善化學(xué)品GLP監(jiān)管體系，為開展數(shù)據(jù)互認(rèn)奠定基礎(chǔ)。

(3)加強(qiáng)化學(xué)品GLP監(jiān)管專業(yè)人才建設(shè)培養(yǎng)?，F(xiàn)有化學(xué)品GLP體系建設(shè)水平基礎(chǔ)薄弱，專業(yè)人才稀缺，需要監(jiān)管部門創(chuàng)造更多的機(jī)會(huì)，如組織參加OECD GLP檢查員培訓(xùn)、以觀察員身份參加OECD GLP工作組會(huì)和邀請(qǐng)外方GLP專家來華授課等形式，逐步提升國(guó)內(nèi)GLP監(jiān)管人員和專家能力。

(4)建設(shè)化學(xué)品GLP監(jiān)管信息化平臺(tái)。充分利用信息化科技手段，建設(shè)集樣品管理、試驗(yàn)項(xiàng)目管理、檢查專家管理、現(xiàn)場(chǎng)核查和結(jié)果公示等多模塊協(xié)同的化學(xué)品GLP監(jiān)管信息化平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)GLP事中事后監(jiān)管，提高GLP監(jiān)管效率和執(zhí)行力度。

(5)積極拓展與國(guó)際相關(guān)領(lǐng)域的合作交流。加強(qiáng)與國(guó)外GLP監(jiān)管機(jī)構(gòu)間的交流與合作，通過互相參與GLP現(xiàn)場(chǎng)檢查實(shí)踐、人員短期交流互訪等合作形式，逐步提高國(guó)內(nèi)GLP檢查人員水平和能力。

致謝：感謝生態(tài)環(huán)境部南京環(huán)境科學(xué)研究所石利利研究員在文章修改中給予的幫助。